施甜甜，王玉棟

0 引言

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一種具有高度侵襲性、致死性和廣泛轉(zhuǎn)移性的肺癌，具有腫瘤生長迅速，血管分布密集，基因組不穩(wěn)定，早期轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，TP53和RB1普遍失活，并常伴有多個(gè)信號(hào)通路的改變[1-2]。近年來，臨床前研究模型，包括細(xì)胞系，基因工程小鼠模型（genetically engineered mouse models, GEMMs）和患者來源的異種移植物（patient-derived xenografts,PDXs），全基因組測(cè)序和NGS等生物技術(shù)的發(fā)展大大增加了我們對(duì)SCLC分子發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為改善SCLC診治療效帶來新的曙光[3]。本文將對(duì)SCLC的分子發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討SCLC基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究的未來方向。

1 SCLC的神經(jīng)內(nèi)分泌特征

1.1 SCLC是高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

1968年，Bensch等在SCLC的組織樣本中發(fā)現(xiàn)稀疏微小而致密的核心顆粒，其為神經(jīng)內(nèi)分泌（neuroendocrine, NE）細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)標(biāo)志，因此推測(cè)SCLC是由肺內(nèi)NE細(xì)胞產(chǎn)生。上世紀(jì)60年代，Pearse提出了 “胺前體吸收和脫羧酶”（amine precursor uptake and decarboxylation, APUD）細(xì)胞的概念。APUD細(xì)胞有分泌低分子量多肽類激素和生物胺的功能，現(xiàn)在被稱為NE細(xì)胞。該假設(shè)認(rèn)為所有APUD細(xì)胞都來自中神經(jīng)嵴，而目前研究認(rèn)為只有一部分NE細(xì)胞起源于神經(jīng)嵴，而另一部分細(xì)胞，如肺NE細(xì)胞來源于局部多能干細(xì)胞。之后研究證明SCLC細(xì)胞是具有APUD細(xì)胞特性的NE細(xì)胞，屬于高級(jí)別NE肺癌范疇。

1.2 SCLC神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄因子

約75%的SCLCs表達(dá)細(xì)胞存活和生長所必需的轉(zhuǎn)錄因子acoete-scute同系物1（ASCL1，也被稱為ASH1）[4]。1997年，研究發(fā)現(xiàn)ASCL1是一種可誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞和NE細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子。ASCL1陽性的SCLC通常表達(dá)整套NE標(biāo)記，ASCL1在神經(jīng)干細(xì)胞中表達(dá)。同時(shí)ASCL1是譜系特異性癌基因，是高級(jí)別NE肺癌的潛在治療靶點(diǎn)。ASCL1的表達(dá)與delta-like配體3（DLL3）表達(dá)緊密相關(guān)（DLL3編碼Notch信號(hào)通路的抑制劑），也與RE1沉默轉(zhuǎn)錄因子（REST）的表達(dá)缺失有關(guān)（REST可抑制神經(jīng)元細(xì)胞和NE細(xì)胞的分化）。約15%的SCLC細(xì)胞系和腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)源性分化因子1（NEUROD1），NEUROD1是一種神經(jīng)元主要調(diào)節(jié)因子，通常與ASCL1相關(guān)。大多數(shù)SCLC表達(dá)ASCL1和/或NEUROD1，有些SCLC兩者均表達(dá)或均不表達(dá)。ASCL1和NEUROD1作用于NE不同功能的基因位點(diǎn)[4]。若ASCL1失活，NEUROD1未失活，可以阻止基因工程小鼠模型中SCLC細(xì)胞的形成[4]。ASCL1還作用于癌基因RET，SRY-box 2（SOX2）和核因子I B（NFIB）以及Notch通路中的多個(gè)基因，包括DLL3和DLL1，而NEUROD1作用于MYC。從ASCL1到NEUROD1表達(dá)的轉(zhuǎn)變可能與SCLC “經(jīng)典”變異亞型有關(guān)。在復(fù)發(fā)的腫瘤中ASCL1表達(dá)的缺失更為常見。由MYC過表達(dá)導(dǎo)致基因工程小鼠模型的SCLC細(xì)胞經(jīng)歷了從ASCL1+/NEUROD1-經(jīng)典亞型到ASCL1-/NEUROD1+變異亞型的快速轉(zhuǎn)變，從而喪失了NE細(xì)胞標(biāo)記[5]。約15%的SCLC缺乏這些轉(zhuǎn)錄因子，也不表達(dá)NE細(xì)胞標(biāo)記。因此，變異亞型可能并不是由ASCL1基因驅(qū)動(dòng)的，而是由NEUROD1基因驅(qū)動(dòng)，或者二者均不表達(dá)[2,4-5]。同源盒蛋白NKX2.1（NKX2-1，也被稱為TTF1）是一種轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)僅限于腦、甲狀腺和肺。其主要在細(xì)支氣管分泌細(xì)胞和肺泡Ⅱ型細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)于外周肺和支氣管NE細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要。TTF1在大多數(shù)肺腺癌中表達(dá)，作為譜系特異性的致癌基因發(fā)揮作用。SCLC中TTF1的表達(dá)與ASCL1密切相關(guān)，可能在NE的分化中發(fā)揮作用。

1.3 腫瘤干細(xì)胞與瘤內(nèi)異質(zhì)性

腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cells, CSCs）具有胚胎干細(xì)胞的諸多特征，具有高致瘤性，可導(dǎo)致一種或多種高度保守的信號(hào)通路的持續(xù)激活，且參與細(xì)胞發(fā)育和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。Notch、Hedgehog和WNT等通路在SCLC中均可被激活[6]。CSCs生長速度相對(duì)緩慢，對(duì)常規(guī)治療耐藥后，需尋找新的治療。方法。研究發(fā)現(xiàn)，與NSCLC相比，SCLC中的CSCs大大增加（>所有腫瘤細(xì)胞的50%）。呼吸道上皮細(xì)胞包含多個(gè)干細(xì)胞巢，大多數(shù)SCLCs是由干細(xì)胞向NE細(xì)胞分化產(chǎn)生的[7]。ASCL1（又稱MASH 1）是SCLC細(xì)胞系中的一種致癌轉(zhuǎn)錄因子，在小細(xì)胞肺癌CSCs中高表達(dá)。最近的研究表明，在小細(xì)胞肺癌CSCs表面有Notch配體和ASCL1轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)DLL3的表達(dá)：利用抗體-藥物結(jié)合物靶向可能抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長并阻止腫瘤擴(kuò)展[8]。在SCLC中，編碼多能干細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子SOX2常存在擴(kuò)增和上調(diào)。在SCLC基因工程小鼠模型中，CSC亞群的MYC家族成員存在高表達(dá)，特別是MYCL[9]。因此，針對(duì)CSCs的潛在治療靶點(diǎn)包括Notch、SOX2和MYC等。

1.4 細(xì)胞轉(zhuǎn)化和瘤內(nèi)異質(zhì)性

SCLC可能含有NSCLC成分，通常稱為混合癌[10]。NE細(xì)胞由局部多能干細(xì)胞分化產(chǎn)生，其有助于我們理解混合癌的概念，也部分解釋了少見的腫瘤轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。目前研究已發(fā)現(xiàn)NSCLC可轉(zhuǎn)化成SCLC，其基因型和組織學(xué)的轉(zhuǎn)變是酪氨酸激酶抑制劑治療的獲得性耐藥機(jī)制之一，具有SCLC特征的轉(zhuǎn)化腫瘤保留了原始的EGFR突變，并且存在RB1缺失和或TP53突變。對(duì)GEMMs的SCLCNSCLC混合癌的研究，證實(shí)SCLCs與其他肺部腫瘤有共同起源，且起源于共同的多潛能干細(xì)胞或其后代[11]。但值得注意的是，混合腫瘤中具有獨(dú)立的SCLC和NSCLC細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并非轉(zhuǎn)化而來。

2 SCLC遺傳和分子改變

2.1 煙草與SCLC基因突變

全基因組研究大大提高了我們對(duì)SCLC分子發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并闡明了煙霧致癌物在其病因?qū)W中的作用[1]。SCLC和其他與大量吸煙相關(guān)的肺癌均具有較高的突變負(fù)荷，其中C:G>A:T顛換是最常見的堿基替代形式。研究顯示，APOBEC基因表達(dá)是另一個(gè)與煙草暴露有關(guān)的改變。

2.2 TP53和RB1失活

TP53和RB1基因在SCLC中幾乎全部失活[2]，這是SCLC中必不可少的始發(fā)分子事件。TP53和RB1基因突變通常發(fā)生于大氣道中表達(dá)ASCL1的正常NE細(xì)胞，也可在其他多能干細(xì)胞的次代細(xì)胞發(fā)生[7]。GEMMs研究證實(shí)，將突變失活的TP53和RB1基因?qū)胄∈蠓蝺?nèi)細(xì)胞可導(dǎo)致SCLC發(fā)生率陡增，但潛伏期較長（6~12月），且PTEN，NFIB等基因在此期間也會(huì)發(fā)生改變[12]。因此，利用這兩種基因的失活可獲得SCLC的GEMMs，且可同時(shí)存在一個(gè)或多個(gè)額外基因的突變[11]。針對(duì)INGN-225（P53修飾的腺病毒-轉(zhuǎn)移的樹突狀細(xì)胞疫苗）進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，INGN-225可促使機(jī)體產(chǎn)生大量的免疫反應(yīng)（40%~50%）。然而，研究發(fā)現(xiàn)在使用INGN-225后立即接受化療的患者將出現(xiàn)較高的客觀腫瘤復(fù)發(fā)率，特別是當(dāng)出現(xiàn)陽性免疫反應(yīng)時(shí)[13]。而現(xiàn)有的研究表明化療對(duì)維持免疫反應(yīng)是有害的。因此仍需進(jìn)一步研究。

2.3 染色體3p區(qū)域抑癌基因

1982年Whang-Peng等在細(xì)胞遺傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)了SCLC腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞株中頻發(fā)非隨機(jī)的獲得性染色體異常（缺失3p）。在所有SCLC中，親本等位基因的缺失幾乎均出現(xiàn)在多個(gè)非隨機(jī)3p區(qū)域，并且在發(fā)病早期甚至在組織學(xué)正常的肺上皮中發(fā)生，反映了普遍存在的癌場效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致了對(duì)于數(shù)個(gè)3p區(qū)域的腫瘤抑制基因（TSG）的深入研究。包括Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域家族成員1（RASSF1）的異構(gòu)體（RASSF1A）、透明質(zhì)酸氨基葡糖苷酶1（HYAL1）、HYAL2，信號(hào)素3B （SEMA3B）、SEMA3F、脆性組氨酸三聯(lián)體（FHIT）、環(huán)形交叉軸突導(dǎo)向受體同源物1（ROBO1）和von Hippel-Lindau腫瘤抑制因子（VHL）等表達(dá)異常的多個(gè)基因和與腫瘤抑制功能有關(guān)的蛋白質(zhì)已被研究證實(shí)。但至今對(duì)于TSG的確切作用仍知之甚少。

2.4 Notch信號(hào)通路

Notch在SCLC中是一種抑癌基因，負(fù)向調(diào)節(jié)NE的分化。Notch基因在大多數(shù)SCLC中是失活的，特別是在表達(dá)全套NE細(xì)胞標(biāo)記基因的SCLC，要么表達(dá)DLK1和DLL3，要么Notch通路基因突變失活（約占25%）。相反，在NSCLC中，Notch基因作為致癌基因發(fā)揮功能[14-15]。Notch信號(hào)通過轉(zhuǎn)錄激活HES1、HEY1和其他特定家族成員來維持干細(xì)胞活性。Notch信號(hào)的激活伴隨著NE分化的喪失，一部分是通過激活編碼神經(jīng)元和NE分化的轉(zhuǎn)錄抑制物REST來介導(dǎo)。REST在諸多NSCLC細(xì)胞中表達(dá)，但在大多數(shù)SCLC細(xì)胞中并不表達(dá)。因此，在大多數(shù)SCLC中，尤其是那些表達(dá)全套NE細(xì)胞標(biāo)記基因的細(xì)胞，Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和REST表達(dá)均受到抑制。表達(dá)Notch的SCLC細(xì)胞生長緩慢，這符合Notch的抑瘤基因特點(diǎn)，但耐藥細(xì)胞也會(huì)表達(dá)Notch，這與Notch的致瘤作用一致。非功能性配體DLL3與ASCL1同時(shí)表達(dá)，并作為Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要負(fù)向抑制因子發(fā)揮作用。某些DLL3可作為新抗原在SCLC細(xì)胞表面表達(dá)，但不在正常肺組織中表達(dá)。Rovalpituzumab tesirine（ROVA-T）是靶向DLL3的抗體-藥物偶聯(lián)物，在復(fù)發(fā)難治性SCLC中顯示出明顯的抗腫瘤活性。在DLL3表達(dá)的肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌Ⅰ期研究中表現(xiàn)出顯著的單藥抗腫瘤活性，據(jù)報(bào)道，在DLL3高表達(dá)的SCLC患者中，ROVA-T的療效高于低DLL3表達(dá)的患者。其后續(xù)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[15-17]。VPA（valproic acid）是組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，可在G1期抑制SCLC細(xì)胞的生長和細(xì)胞周期阻滯，并降低HDAC4表達(dá)，增加組蛋白H4（AcH4）的乙?；瑫r(shí)激活Notch信號(hào)通路，增加Notch1、Notch靶基因HES1和p21的表達(dá)。還觀察到VPA對(duì)生長抑素Ⅱ型受體（SSTR2）的表達(dá)有很大的促進(jìn)作用，該受體在許多癌細(xì)胞中常被過度表達(dá)，并被用作抗癌藥物開發(fā)的靶點(diǎn)，為VPA和靶向SSTR2的細(xì)胞毒素的聯(lián)合治療提供了可能[18]。以上研究表明，Notch信號(hào)通路在SCLC中的作用非常復(fù)雜，并可能提供多種治療靶點(diǎn)。

2.5 MYC家族的作用

MYC家族中包括MYC、MYCL和MYCN三個(gè)成員，在SCLC腫瘤細(xì)胞中常存在擴(kuò)增或過度表達(dá)，特別是在SCLC變異亞型中。MYC在20%的SCLC中存在擴(kuò)增，且與患者生存期縮短有關(guān)（4周 vs. 26周）。RB1、TP53和p130缺失的肺NE細(xì)胞在培養(yǎng)過程中生長并保留全套的NE標(biāo)記基因，但是沒有致瘤性；而在RB1、TP53和p130缺失的GEMM的癌前NE細(xì)胞中，MYC家族成員，特別是MYCL的異常表達(dá)在幾周內(nèi)就會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成[19]。而RB1、TP53和p130缺失的SCLC的GEMM中，MYCL的缺失會(huì)抑制腫瘤生長，這提示MYCL可能成為MYCL擴(kuò)增型SCLC的治療靶點(diǎn)。SCLC細(xì)胞系中顯性失活“OmoMyc”構(gòu)建體的外源表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞生長[20]。Aurora激酶已被確認(rèn)為是導(dǎo)致SCLC細(xì)胞系中MYC家族通路擴(kuò)增的關(guān)鍵激酶。Aurora激酶B（AURKB）使RB基因磷酸化，調(diào)控有絲分裂后的檢查點(diǎn)，并預(yù)防異常有絲分裂所致的多倍體產(chǎn)生。抑制AURKA和AURKB可選擇性地抑制MYC過表達(dá)的SCLC細(xì)胞的生長, 并產(chǎn)生多倍體[21]。另外，約6%的SCLC腫瘤細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)編碼MYC結(jié)合蛋白MAX基因的失活，且往往與MYC家族擴(kuò)增相互排斥。相關(guān)研究表明，具有cMYC擴(kuò)增/高基因表達(dá)的SCLC腫瘤經(jīng)常對(duì)Aurora B抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)，臨床研究與預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物相結(jié)合[20]。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期研究表明，MYC陽性的SCLC腫瘤患者，作為對(duì)SCLC的二線治療，在紫杉醇聯(lián)合alisertib可顯著改善PFS[22-23]。

2.6 激酶信號(hào)通路

在臨床應(yīng)用中，EGFR基因突變和EML4-ALK基因融合的肺腺癌患者靶向治療取得了突破性進(jìn)展，同時(shí)促進(jìn)了在SCLC的激酶基因中尋找靶點(diǎn)的研究。與NSCLC相比，SCLC中激酶基因突變的數(shù)量較少。PI3CA的突變（編碼PI3K的催化亞基）可能在SCLC中發(fā)生，針對(duì)PI3K-AKT-mTOR通路的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。PTEN是PI3K-AKT-mTOR途徑的抑制基因，PTEN失活將導(dǎo)致TP53和RB1失活的GEMM的SCLC加速生長和轉(zhuǎn)移。SCLCs具有激活成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）-FGF受體1（FGFR1）通路，表現(xiàn)為FGF2、FGF9或FGFR1蛋白和（或）mRNA等表達(dá)和擴(kuò)增。FGFR1蛋白的表達(dá)與FGFR1 mRNA水平和FGFR1基因拷貝數(shù)相關(guān)。針對(duì)FGFR1和配體表達(dá)的研究顯示可能選擇靶向FGFR1抑制劑治療SCLC患者。與NSCLC相反，EGFR或KRAS突變，以及EGFR或KRAS其他信號(hào)的干擾，包括下游的RAF-MEK-ERK通路的突變，在SCLC中極為罕見。實(shí)際上在SCLC中從未發(fā)現(xiàn)KRAS突變，該通路失活可能對(duì)SCLC有利[24]。

3 SCLC的表觀遺傳變化

盡管在SCLC中發(fā)現(xiàn)大量的DNA序列改變，但表觀遺傳學(xué)改變?cè)赟CLC發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。表觀遺傳變化可影響許多基因，這些變化對(duì)腫瘤生長有害也有利，靶向特定的表觀遺傳學(xué)改變可能會(huì)為SCLC帶來更多獲益[25]。

3.1 DNA甲基化和EZH2

至今仍缺乏對(duì)SCLC全基因甲基化的研究，且相關(guān)報(bào)道較少。一項(xiàng)全甲基化研究發(fā)現(xiàn)，在非惡性肺組織和SCLC腫瘤組織、異種移植組織和細(xì)胞系之間，DNA甲基化模式存在相當(dāng)大的差異，異種移植更能代表腫瘤中發(fā)現(xiàn)的基因突變模式[26]。經(jīng)典和變異亞型的SCLC具有不同的甲基化模式，尤其是影響神經(jīng)分化基因。重要的表觀遺傳沉默基因包括NEUROD1、REST、轉(zhuǎn)錄因子2（TCF2，也稱為HNF1B）、視黃酸受體β（RARB）和BCL2以及許多位于3p染色體上的基因，包括RASSF1A和zeste homologue 2（EZH2）的基因編碼增強(qiáng)因子。EZH2是轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)節(jié)因子，可通過上調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶影響DNA甲基化。其在許多惡性腫瘤中被上調(diào)，并與不良預(yù)后有關(guān)。EZH2過表達(dá)可抑制TGFβ-SMAD通路甲基化，而使ASCL1失活，進(jìn)而導(dǎo)致SCLC進(jìn)展。因此，EZH2已成為治療SCLC的熱門靶點(diǎn)。EZH2抑制劑，如GSK-126、tazemetostat和CPI-1205，以及參與染色質(zhì)重組的靶標(biāo)EZH2，均被設(shè)計(jì)用來開發(fā)合成藥物[16]。

3.2 染色質(zhì)修飾

染色質(zhì)模型獲取濃縮基因組的DNA，從而保證轉(zhuǎn)錄過程。SCLC亞組可發(fā)生編碼結(jié)構(gòu)相似的組蛋白修飾物EP300和CREBBP的互斥突變，或編碼相關(guān)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的KMT2A和KMT2D的互斥突變[27]。含溴結(jié)構(gòu)域和外部結(jié)構(gòu)域（BET）可調(diào)控MYC的表達(dá)，且BET在MYC家族擴(kuò)增的SCLC細(xì)胞系中表達(dá)更高。目前，幾種BET抑制劑正在進(jìn)行SCLC早期臨床試驗(yàn)。EZH2在SCLC中經(jīng)常過表達(dá)，而并不突變，可導(dǎo)致DNA甲基化改變。EZH2主要通過維持干細(xì)胞活性、抑制細(xì)胞凋亡、提高細(xì)胞增殖、抑制ASCL1表達(dá)（通過抑制TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）和誘導(dǎo)化療耐藥（通過抑制SLFN11）等機(jī)制在SCLC中發(fā)揮作用，已成為腫瘤治療的優(yōu)選靶點(diǎn)。

3.3 超增強(qiáng)子和染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄

染色質(zhì)修飾和轉(zhuǎn)錄因子占據(jù)超增強(qiáng)子導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄增加。SCLC譜系關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子ASCL1和NEUROD1的基因位于SCLC細(xì)胞系的超增強(qiáng)子的活性染色質(zhì)區(qū)域[19]。而超增強(qiáng)子也與已知的SCLC癌基因有關(guān)，如MYCL、MYC、NFIB和BCL2。Faber等臨床前的研究表明，BCL2蛋白家族促凋亡成員BIM的表達(dá)水平可能預(yù)測(cè)機(jī)體對(duì)ABT-263（誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的BH3模擬劑）的敏感度[28]。抑制BET基因組中BRD4或cyclin依賴性激酶CDK7的活性，將阻斷與超增強(qiáng)子有關(guān)的NE譜系特異性基因和MYC的表達(dá)，這也提供了潛在的治療靶點(diǎn)[19]。

3.4 NFIB和腫瘤轉(zhuǎn)移

NFIB是一種編碼胚胎肺和大腦發(fā)育所必需的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，同時(shí)也是一種與癌癥發(fā)生、進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的驅(qū)動(dòng)性癌基因，在SCLC中存在過表達(dá)和擴(kuò)增[27,29-30]。與原發(fā)腫瘤相比，NFIB在轉(zhuǎn)移腫瘤中往往是擴(kuò)增和過表達(dá)的，且與低分化的鈣粘蛋白1（CDH1）陰性表達(dá)的亞組有關(guān)。由于NFIB表達(dá)能重新配置遠(yuǎn)端調(diào)控位點(diǎn)的染色質(zhì)開放區(qū)域，使其更容易訪問，因此NFIB表達(dá)在SCLC轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[31]。

綜上所述，SCLC是一種具有高度侵襲性的癌癥，其特征在于快速增殖，多信號(hào)通路失調(diào)，血管豐富，凋亡失衡和遺傳不穩(wěn)定性。未來針對(duì)SCLC的臨床轉(zhuǎn)化性研究和靶向Notch、SOX2、MYC和EZH2等靶點(diǎn)的新型藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果值得期待。