鄧康俐，崔殿生，賈全安，劉三河，黃雷，魏少忠

0 引言

輔助化療的療效已經(jīng)得到肯定并且被廣泛使用。全膀胱術(shù)后進(jìn)行輔助化療的目的是減少局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)[1]。但是其缺點(diǎn)在于可能延誤對(duì)微轉(zhuǎn)移灶的清除以及礙于全膀胱手術(shù)的并發(fā)癥而無(wú)法給予全量化療[2]。目前，多個(gè)回顧性研究證實(shí)了輔助化療可以顯著提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存期[3-6]。但是由于證據(jù)級(jí)別較低，輔助化療還不能作為全膀胱術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。此外，在乳腺癌等疾病中，有研究已經(jīng)證實(shí)了新輔助和輔助化療具有相同的療效[8]。然而，在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中還沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。僅有的幾項(xiàng)回顧性研究比較了新輔助和輔助化療的療效，但是使用的化療方案并不是常見(jiàn)的GC方案[4-6]。

因此我們提出假設(shè)，對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者接受全膀胱手術(shù)及新輔助或輔助化療后具有相同的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例收集

收集湖北省腫瘤醫(yī)院泌尿外科2009年1月—2016年9月診斷為T(mén)2-4N0-2M0的38例接受了全膀胱切除+新輔助/輔助化療（GC方案）的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者。所有患者在術(shù)前進(jìn)行診斷性電切治療后均有病理結(jié)果證實(shí)肌層浸潤(rùn)。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或合并上尿路腫瘤的患者是主要的排除標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)方案為膀胱全切除+盆腔淋巴結(jié)清掃，其范圍包括髂內(nèi)、髂外淋巴結(jié)、閉孔及髂總淋巴結(jié)。

無(wú)論是新輔助或輔助方案均為四個(gè)周期的GC方案?；颊呓邮芗魉麨I（1 000 mg/m2, d1、8、15）+順鉑（70 mg/m2, d1）靜脈輸液治療。化療間隔為4周。每次化療前所有患者均進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，順鉑劑量的調(diào)整需要根據(jù)血肌酐清除率的數(shù)值。當(dāng)患者白細(xì)胞低于2 000/mm3或血小板低于5×104/mm3或3級(jí)及以上的非血液性毒性反應(yīng)時(shí)，將調(diào)整吉西他濱的使用劑量（第8和15天停用）。

在新輔助化療組中，患者在接受化療前需要進(jìn)行徹底的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切治療（TURBT）。所有患者在接受兩個(gè)周期的化療后會(huì)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，包括腹部和盆腔CT掃描或磁共振掃描。如果沒(méi)有出現(xiàn)腫瘤縮小，則立即停止新輔助化療并接受挽救性全膀胱切除術(shù)。新輔助化療后的療效反應(yīng)使用RECIST（response evaluation criteria in solid tumor）評(píng)分量表完成。

1.2 圍手術(shù)期評(píng)價(jià)指標(biāo)

收集分析患者的年齡、性別、既往史、隨訪時(shí)間、病理結(jié)果（腫瘤大小、部位、細(xì)胞學(xué)類型和Fuhrman分級(jí)）。此外，主要研究終點(diǎn)為患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival, RFS），次要研究終點(diǎn)為病理完全反應(yīng)率（pathological complete response,pCR）?；颊呋熎陂g的不良反應(yīng)也進(jìn)行了分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

RFS和qCR使用Kaplan-Meier。方法進(jìn)行比較。兩組患者RFS的比較使用Log rank測(cè)驗(yàn)方程。組間比較使用χ2檢驗(yàn)。兩組患者間化療方案的比較使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)。統(tǒng)計(jì)軟件使用SigmaPlot 12.5版本。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料統(tǒng)計(jì)

新輔助化療組平均年齡（66±15.2）歲，輔助化療組（62±12.3）歲。兩組患者的性別（P=0.015）和臨床淋巴結(jié)分期（P=0.022）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。新輔助化療組較輔助化療組患者平均年齡更大、臨床分期更低，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者的其他臨床資料見(jiàn)表1。

表1 38例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者臨床資料Table1 Characteristics of 38 muscle-invasive bladder cancer patients

2.2 兩種治療方案對(duì)患者預(yù)后的影響

所有患者的平均隨訪時(shí)間為30.6月，兩組間平均隨訪時(shí)間（新輔助28.8月 vs. 輔助34.7月）相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.225）。在隨訪時(shí)間內(nèi)，有13例患者（新輔助8例，輔助5例）出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。患者術(shù)后的生存情況見(jiàn)圖1，新輔助化療和輔助化療組在中位隨訪時(shí)間的RFS分別是69.6%和75.4%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.223）。

2.3 接受化療后的不良反應(yīng)

GC方案化療后血液學(xué)不良反應(yīng)較常見(jiàn)，在輔助化療組中，有3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血癥狀、5例出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥、7例出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥。相對(duì)應(yīng)地，在新輔助化療組中的患者分別是5例、7例和5例。組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.36），見(jiàn)表2。

圖1 肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者接受新輔助或輔助化療后的生存曲線圖Figure1 Kaplan-Meier survival curves of muscle-invasive bladder cancer patients who received neoadjuvant and adjuvant chemotherapy

表2 圍手術(shù)期GC方案化療后血液學(xué)不良反應(yīng) (n(%))Table2 Hematological toxicity of perioperative gemcitabine plus cisplatin regimen (n(%))

2.4 新輔助化療后的臨床及病理緩解率

接受新輔助化療患者的臨床緩解率及病理緩解率見(jiàn)表3。其中臨床完全緩解率（complete response, CR）+部分緩解率（partial response,PR）為68%（15/22），臨床完全緩解率CR為45%（10/22）。有1例患者在接受兩周期新輔助化療后疾病進(jìn)展而判定為疾病進(jìn)展（progression disease,PD），隨后終止化療并立即接受了挽救性全膀胱切除手術(shù)?；颊呓邮苄螺o助化療后的病理完全緩解率（pT0）和降期率（

表3 新輔助化療患者的臨床及病理緩解率 (N=22)Table3 Clinical and pathological outcomes of neoadjuvant chemotherapy patients (N=22)

圖2 肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者接受新輔助化療治療后病理完全緩解組 (pT0) 與非完全緩解組 (non-pT0) 生存曲線圖Figure2 Kaplan-Meier survival curves of muscle-invasive bladder cancer patients who achieved pathological complete response (pT0) and non-pT0 in neoadjuvant group

2.5 兩組治療方案中淋巴結(jié)陽(yáng)性患者統(tǒng)計(jì)

術(shù)后病理標(biāo)本分析，在新輔助化療和輔助化療組中分別發(fā)現(xiàn)了6例和5例盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（27% vs. 31%, P=0.46）。

3 討論

圍手術(shù)期化療，尤其是新輔助化療可以顯著提高肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的生存期[8]?；谝延械母呒?jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，新輔助化療已經(jīng)越來(lái)越多地得到認(rèn)可并在各醫(yī)學(xué)中心廣泛開(kāi)展[9-12]。幾乎所有的臨床研究均使用了以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，如MAVC（甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿、多柔比星和順鉑）方案，我們使用了同樣是指南一線推薦的GC（吉西他濱，順鉑）方案[2,6,13-14]。遺憾的是，目前尚缺乏大規(guī)模的GC方案在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中的隨機(jī)對(duì)照臨床研究治療效果[15]。盡管如此，在國(guó)內(nèi)各大醫(yī)學(xué)中心均已常規(guī)應(yīng)用GC方案治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌[11]。

本研究的目的是比較GC方案新輔助和輔助化療的療效差別。結(jié)果顯示兩組患者在接受?chē)中g(shù)期化療及手術(shù)治療后的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們推測(cè)首先兩組患者使用的化療藥物療效相同，其次GC方案是指南認(rèn)可的一線化療方案。同樣，與以往的回顧性研究結(jié)果類似，新輔助和輔助化療的療效沒(méi)有差別[9,12,15]。當(dāng)然，這些研究中使用的化療方案各不相同，GC方案只占35%[9]。

GC方案和MVAC方案均被指南推薦為一線化療方案，本研究采用GC方案是因?yàn)樵摲桨傅牟涣挤磻?yīng)更小、耐受性好而且療效相同[6,16]。患者接受度高是保證圍手術(shù)期化療順利完成的重要因素。本研究中，僅有一例患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展而終止了新輔助化療，同時(shí)所有患者的血液學(xué)不良反應(yīng)與以往的報(bào)道[17]基本相同。表現(xiàn)出了GC方案良好的耐受性及較小的不良反應(yīng)。

pCR概念的引入是為了更好的評(píng)價(jià)新輔助化療的療效，與主要研究終點(diǎn)RFS一樣，用來(lái)分析兩組間的生存差異。根據(jù)西南腫瘤學(xué)組8710研究的結(jié)論，達(dá)到pT0患者的平均總生存期為13.6年[11]。本研究中，患者在接受新輔助化療后的病理完全緩解率（pT0）和降期率（

本研究的局限性表現(xiàn)在回顧性研究的內(nèi)在缺陷，樣本量相對(duì)較少、單中心研究、隨訪時(shí)間相對(duì)較短。此外，由于回顧性研究的本質(zhì)決定了患者沒(méi)有被隨機(jī)分組，由此導(dǎo)致了化療時(shí)機(jī)選擇上的偏倚。因此，在隨后的研究中，我們將設(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以填補(bǔ)本研究中存在的缺陷。