陸穎，陳達(dá)桂，梁錦輝，高健全，羅展雄，王仁生，劉文其，黃昌杰，寧雪堅(jiān)，劉美蓮，黃海欣

0 引言

鼻咽癌是中國(guó)南方地區(qū)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，具有較好的放化療敏感度。以放療為基礎(chǔ)的放化療綜合治療是局部晚期鼻咽癌的推薦治療。誘導(dǎo)化療可以為局部晚期鼻咽癌患者創(chuàng)造更好的放射治療條件，可以降低微瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，常應(yīng)用于臨床。但是，最佳的誘導(dǎo)治療方案尚不確定。與PF方案（順鉑+氟尿嘧啶）比較，TPF方案（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）盡管有較高的緩解率，但因其有更高的治療相關(guān)毒性，影響了其在臨床的應(yīng)用。本研究在誘導(dǎo)治療階段引入低毒、有效的抗表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）單抗組成聯(lián)合治療方案，通過(guò)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，與TPF比較，探討尼妥珠單抗聯(lián)合PF方案的誘導(dǎo)治療在臨床應(yīng)用中的可行性及價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院、梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院、柳州市人民醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、南寧市第二人民醫(yī)院、柳州市中醫(yī)醫(yī)院、桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的初治鼻咽癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18~70歲；（2）經(jīng)原發(fā)灶活檢，首次病理診斷為未分化型鼻咽非角化癌；（3）臨床分期Ⅲ~Ⅳa期（2008年中國(guó)分期）；（4）KPS評(píng)分≥70；（5）血清血紅蛋白10 mg/dL，血小板100 000/μl，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)1500/μl；（6）血清肌酐≤1.5倍UNL或肌酐清除率≥60 ml/min；（7）血清膽紅素≤1.5倍UNL，AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤1.5倍UNL；（8）預(yù)計(jì)總生存期>6月；（9）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往診斷為惡性腫瘤；（2）既往接受過(guò)放射治療或化療、靶向治療；（3）存在放射治療、化療禁忌證；（4）對(duì)方案中任意藥物存在過(guò)敏。

經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院倫理委員討論通過(guò)（PJK2015201）；中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)ChiCTR-OIC-16008201）。

1.2 治療。方法

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的鼻咽癌患者采用隨機(jī)數(shù)表分為兩組：NPF組，接受尼妥珠單抗聯(lián)合PF方案誘導(dǎo)治療（尼妥珠單抗200毫克/（次·周）, 靜脈滴注；順鉑75 g/m2，靜脈滴注，d1；氟脲嘧啶750 mg/（m2·d），持續(xù)泵注，d1~5；每3周重復(fù)）；TPF組，接受TPF方案誘導(dǎo)化療（多西他賽75 g/m2，靜脈滴注，d1；順鉑75 g/m2，靜脈滴注，d1；氟脲嘧啶 750 mg/（m2·d），持續(xù)泵注，d1~5；每3周重復(fù)）；誘導(dǎo)治療2周期后，進(jìn)行順鉑（順鉑80 g/m2，靜脈滴注，d1；每3周重復(fù)，共3周期）同期的調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）。首程誘導(dǎo)治療或同期化療前不預(yù)防性給予G-CSF治療；對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞下降的患者，后續(xù)周期治療時(shí)，預(yù)防性應(yīng)用G-CSF升白細(xì)胞治療；仍不能耐受的患者，根據(jù)化療藥物減量原則調(diào)整方案。所有化療周期常規(guī)給予止吐治療，并根據(jù)胃腸道反應(yīng)情況調(diào)整后續(xù)周期止吐方案。

所有患者的IMRT治療，根據(jù)磁共振（MR）確定腫瘤范圍，增強(qiáng)CT上勾畫(huà)靶區(qū)、計(jì)劃設(shè)計(jì)。按各中心實(shí)際情況，各靶區(qū)外擴(kuò)3~5 mm形成的PTV給予處方劑量：鼻咽腫瘤體積（GTVnx）和頸部淋巴結(jié)體積（GTVnd）69.69~70.06 Gy和64.17~70.06 Gy，原發(fā)灶高危區(qū)（CTV1）66.03 Gy，原發(fā)灶低危區(qū)和頸部淋巴結(jié)引流區(qū)（CTV2）50.4~54.25 Gy；分割次數(shù)31~33次，每周治療5次。根據(jù)放射治療協(xié)作組（RTOG）0615和RTOG 0225的要求進(jìn)行危及器官限制劑量和計(jì)劃評(píng)估。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1版）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，參照RTOG急性、晚期放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行放療急性、晚期不良反應(yīng)評(píng)價(jià)；按照NCICTC AE3.0常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行化療相關(guān)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

根據(jù)非劣效研究，采用α=0.05，β=0.20，10%的脫落率進(jìn)行樣本量計(jì)算。采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，描述性分析計(jì)數(shù)資料，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。方法計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，組間比率采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

2015年5月—2017年11月共納入118例患者進(jìn)行研究分析。所有患者平均年齡44歲（22~68歲）；男98例，女20例，男:女=4.9:1；Ⅲ期66例，Ⅳa期52例。其中，NPF組58例，TPF組60例，兩組患者的年齡、性別、臨床分期等基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組局部晚期鼻咽癌患者病例臨床特征比較 (n)Table1 Comparison of clinical characteristics between two groups of locally advanced nasopharyngeal carcinoma patients (n)

2.2 近期療效

至2018年5月，所有患者均完成誘導(dǎo)治療及治療后療效評(píng)價(jià)。誘導(dǎo)治療階段：與TPF比較，NPF的誘導(dǎo)治療對(duì)于頸部淋巴結(jié)有更顯著的療效（P=0.036），緩解率（CR+PR）更高（81% vs.60%）；而鼻咽原發(fā)病灶及總體（鼻咽原發(fā)病灶+頸部淋巴結(jié)）療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.446,P=0.143），見(jiàn)圖1。TPF組誘導(dǎo)化療后有1例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，退出研究。117例患者完成順鉑同期IMRT治療，NPF組58例，TPF組59例。全程治療（誘導(dǎo)治療+同期放化療）結(jié)束的即刻療效評(píng)價(jià)：NPF組CR 39例（67.2%），PR 19例（32.8%）；TPF組CR 38例（64.4%），PR 21例（35.6%）；兩組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.449）。

2.3 不良反應(yīng)

誘導(dǎo)治療階段，兩組不良反應(yīng)均主要表現(xiàn)為1~2級(jí)中性粒細(xì)胞下降及胃腸道反應(yīng)。與TPF組比較，NPF組的中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028; P=0.049）；皮疹僅出現(xiàn)在NPF組（P=0.012），但均為1級(jí)，尼妥珠單抗治療結(jié)束后可自行消退；血紅蛋白下降、血小板減少、肝腎功能損害及口腔黏膜炎方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。同期放化療階段，NPF組顯示了更好的治療耐受性，胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎、放射性皮炎較TPF組改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038; P=0.041; P=0.035），白細(xì)胞下降、血小板減少、肝腎功能損害程度更輕，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。兩組均無(wú)因不良反應(yīng)調(diào)整治療方案的患者。

3 討論

圖1 兩組局部晚期鼻咽癌患者誘導(dǎo)治療后療效評(píng)價(jià)比較Figure1 Comparison of curative effects between two groups of locally advanced nasopharyngeal carcinoma patients after induction therapy

表2 兩組局部晚期鼻咽癌患者治療不良反應(yīng)比較Table2 Comparison of adverse reaction between two groups of locally advanced nasopharyngeal carcinoma patients

以放療為基礎(chǔ)的放化療綜合治療是局部晚期鼻咽癌的推薦治療。方法。誘導(dǎo)化療可以有效為局部晚期鼻咽癌，尤其是巨大病灶患者創(chuàng)造更好的放射治療條件，提高治療反應(yīng)率，同時(shí)可能降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。因此，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療成為中國(guó)專家共識(shí)對(duì)于局部晚期鼻咽癌的ⅡB類治療推薦方案[1]。但是，最佳的誘導(dǎo)治療方案尚未明確。

由多西他賽、順鉑和5-氟脲嘧啶組成的TPF方案與PF方案比較，有較好的臨床緩解率，是NCCN頭頸鱗癌診療指南中的Ⅰ類推薦，被沿用于鼻咽癌的誘導(dǎo)治療，但一直存在爭(zhēng)議。近期相關(guān)研究進(jìn)一步探討了TPF誘導(dǎo)化療在鼻咽癌中的作用[2-5]。Sun等[2]多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示：雖然與同期放化療比較，TPF誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療的無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率（LRFS）、放療結(jié)束4月后的總反應(yīng)（RR）率和完全緩解（CR）率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；但可以有效地提高Ⅲ~ⅣB期局部晚期鼻咽癌患者的3年總生存（OS）率（92% vs. 86%, P=0.029）、無(wú)瘤生存（DFS）率（80% vs. 72%, P=0.034）、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（DMFS）率（90% vs. 83%, P=0.031）。Kong等[3]研究同樣顯示：同期放化療基礎(chǔ)上，TPF方案的誘導(dǎo)化療可以提高局部晚期鼻咽癌的療效；但TPF方案在取得更高緩解率同時(shí)毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著增加，特別是3~4級(jí)中性粒細(xì)胞的下降，影響了TPF在臨床上的應(yīng)用。而馬雄輝等[4]則認(rèn)為：盡管TPF誘導(dǎo)化療的緩解率高于PF（91.3% vs. 65.5%,P=0.001），但5年OS率無(wú)顯著差異（87.6% vs.85.34%, P=0.274），且3~4級(jí)不良反應(yīng)明顯增加，不建議在鼻咽癌治療中推廣。

隨著分子生物機(jī)制研究的不斷深入，分子靶向治療成為腫瘤治療研究熱點(diǎn)。EGFR在鼻咽癌中的表達(dá)率為68%~89%，遠(yuǎn)高于其他實(shí)體腫瘤[6]，與鼻咽癌患者的預(yù)后密切相關(guān)[7-8]。Peng等[9]回顧性配對(duì)分析提示：對(duì)于后續(xù)接受IMRT治療的局部晚期鼻咽癌，聯(lián)合抗EGFR受體治療的誘導(dǎo)化療可能是一種更有效的策略。尼妥珠單抗為人源化單克隆抗體，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合，阻斷由EGFR介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制血管生成以及增加放化療敏感度；由于人源化、高選擇性等特點(diǎn)，與西妥昔單抗相比，尼妥珠單抗不良反應(yīng)更小，皮疹發(fā)生率更低。全國(guó)多中心Ⅱ期臨床研究[10]顯示：與單純放射治療比較，尼妥珠單抗聯(lián)合放射治療顯著提高局部晚期鼻咽癌患者的3年OS（77.61% vs.84.3%, P<0.05）。因此，2009年4月尼妥珠單抗進(jìn)入NCCN頭頸部腫瘤指南中國(guó)版。Kong等[11]2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會(huì)報(bào)道了Ⅲ~Ⅳb期鼻咽癌誘導(dǎo)化療后，尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT與順鉑聯(lián)合IMRT治療的Ⅲ期前瞻性臨床研究的中期分析：尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT治療的3~4級(jí)胃腸道反應(yīng)、2級(jí)以上血液毒性的發(fā)生率顯著低于順鉑聯(lián)合IMRT治療（4.2% vs. 33.7%;9.7% vs. 49.0%），而3年的DFS和OS相近（93.5% vs.94.8%; 79.8% vs. 83.5%）。Wang等[12]回顧性分析顯示：尼妥珠單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療后序貫同期放化療在局部晚期鼻咽癌的治療中有效且耐受性良好，誘導(dǎo)階段3~4級(jí)的中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率為11.4%，2.9%的患者出現(xiàn)了輕微的肝功能損害。但缺乏尼妥珠單抗在誘導(dǎo)治療階段的前瞻性應(yīng)用研究數(shù)據(jù)。

本項(xiàng)多中心前瞻研究中，尼妥珠單抗與PF方案的聯(lián)合誘導(dǎo)治療，在局部晚期鼻咽癌的誘導(dǎo)階段獲得了較好的治療反應(yīng)率。盡管與TPF的誘導(dǎo)化療比較，NPF方案誘導(dǎo)治療在總體的緩解率及原發(fā)灶的緩解率方面未能顯示顯著優(yōu)勢(shì)；但對(duì)于頸部淋巴結(jié)卻有更好的療效優(yōu)勢(shì)（P=0.036）及更高的緩解率（81% vs. 60%）。由于降低了化療強(qiáng)度，NPF方案誘導(dǎo)治療也有效降低了化療相關(guān)的血液毒性及胃腸道反應(yīng)，與Wang等[12]研究結(jié)果一致。此外，NPF方案誘導(dǎo)治療的不良反應(yīng)顯著減輕的優(yōu)勢(shì)，還進(jìn)一步提高了后續(xù)同期放化療階段的耐受性，增加了患者的治療依從性，可能有益于后續(xù)遠(yuǎn)期生存。

綜上，對(duì)于后續(xù)接受同期放化療的局部晚期鼻咽癌，與TPF誘導(dǎo)化療比較，尼妥珠單抗聯(lián)合PF方案的誘導(dǎo)治療具有更好的淋巴結(jié)緩解率，且不良反應(yīng)更輕微；患者在后續(xù)的同期放化療中耐受性更好。但由于隨訪期較短，遠(yuǎn)期生存獲益需要進(jìn)一步隨訪觀察。