朱曉麗

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000)

1 概述

肝病是全球9大致死疾病之一,而中草藥具有明顯的保肝護(hù)肝作用,現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),一些中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫,降低組織細(xì)胞中自由基,提高機(jī)體抗氧化能力,保持肝細(xì)胞膜完整,減緩肝細(xì)胞凋亡[1],在降低轉(zhuǎn)氨酶、降低黃疸、抗肝纖維化及抗肝炎病毒方面,發(fā)揮著重要的保肝護(hù)肝作用。肝臟是人體藥物代謝的重要器官,被喻為人體的一個(gè)解毒生物工廠(chǎng),大多數(shù)藥物都經(jīng)肝臟代謝后被機(jī)體組織吸收。在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),一些保肝類(lèi)中藥,使用不當(dāng)會(huì)引起一定的肝損傷作用。文獻(xiàn)研究表明,臨床常用的中藥丹參、大黃、梔子、柴胡、石榴皮對(duì)肝具有雙向作用,本文就其對(duì)肝臟的影響進(jìn)行簡(jiǎn)單分析。

2 對(duì)肝具有雙向作用的單味中藥研究

2.1 丹參 丹參主歸肝經(jīng)血分,具有活血散瘀之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,丹參的主要活性成分丹參酮類(lèi)、酚酸類(lèi)等,在慢性肝病治療中,對(duì)于保護(hù)肝臟有明顯的作用[2]。隨著丹參及其制劑在臨床的大量應(yīng)用,其對(duì)肝臟的損傷方面也逐漸被發(fā)現(xiàn)。

(1)丹參的保肝作用 丹參主要通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化,抑制炎性因子釋放,控制炎癥,促進(jìn)肝細(xì)胞的分化和增殖,有效改善殘缺肝臟的微循環(huán),增加有效血流量,修復(fù)損傷肝細(xì)胞,改善肝功能[3];通過(guò)升高肝臟膠原酶的活性,促進(jìn)纖維化肝臟膠原降解,抑制并逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化等,達(dá)到抗肝纖維化的作用[4];抑制肝細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,誘導(dǎo)肝細(xì)胞分化,防止肝腫瘤轉(zhuǎn)移[5];丹參還可抑制血栓素B2(TXB2)升高,收縮血管,降低肝內(nèi)膽汁淤積,起到消退黃疸的目的等[6]。

(2)丹參的肝損傷作用 丹參對(duì)肝功能的損害較少見(jiàn),但也有一些報(bào)道。沈慶漢等[7]在臨床中曾發(fā)現(xiàn)1例患者因使用含丹參的制劑1個(gè)月左右,出現(xiàn)乏力、鞏膜黃染、黃疸等肝功能損傷;趙鴻等[7]發(fā)現(xiàn)1例患者因使用含有復(fù)方丹參注射液14 d,出現(xiàn)尿黃、皮膚輕度黃染、鞏膜中度黃染等肝細(xì)胞損傷作用;陳仲康等[9]發(fā)現(xiàn)1位肝病患者服用中藥湯劑14 d,該中藥處方中含有丹參30 g,患者服藥后出現(xiàn)肝區(qū)疼痛,并逐漸加劇,進(jìn)而伴有四肢全身疼痛等不適癥狀,隨后去除丹參,期間未服用其他藥物,上述不適癥狀未再出現(xiàn)。

2.2 大黃 傳統(tǒng)用藥中大黃主要用于瀉下、抗炎等,近年來(lái)大黃在保肝、利膽等方面應(yīng)用也較多。由于大黃對(duì)肝組織具有雙向調(diào)節(jié)作用,保肝利膽的同時(shí)具有潛在肝臟毒性。

(1)大黃的保肝作用 現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,大黃能降低血清甘油三酯,抑制胰脂肪酶活性,減少機(jī)體組織對(duì)脂肪的吸收,降低膽固醇,減少脂肪肝的發(fā)生[10];通過(guò)改善微循環(huán)障礙,恢復(fù)機(jī)體組織細(xì)胞的正常代謝,促使肝細(xì)胞再生,用于治療急慢性肝炎;通過(guò)促進(jìn)膽汁分泌,收縮膽囊,松弛膽道括約肌,起到利膽退黃的作用;通過(guò)清熱解毒、活血化瘀、攻下通里的作用,加速排泄滯留在腸道的病原菌毒素及腸源性有毒物質(zhì),使其吸收減少,降低肝病患者體內(nèi)毒素血癥對(duì)機(jī)體的損害,改善肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)肝細(xì)胞活性。李莉等[11]研究發(fā)現(xiàn),唐古特大黃多糖可保護(hù)肝細(xì)胞線(xiàn)粒體及維持肝組織,對(duì)損傷的肝細(xì)胞有保護(hù)作用。

(2)大黃的肝損傷作用 不同炮制品和不同劑量的大黃,對(duì)肝臟有一定的損傷作用。王艷輝等[12]研究發(fā)現(xiàn),小劑量熟大黃對(duì)受損動(dòng)物肝臟具有顯著的治療作用,大劑量熟大黃對(duì)正常動(dòng)物具有一定的肝毒性作用,而生大黃的肝損傷作用大于熟大黃。由于大黃對(duì)人體具有雙向調(diào)節(jié)作用,有研究發(fā)現(xiàn)適量大黃可對(duì)肝臟和胰腺等病變有調(diào)整作用,對(duì)肝臟病變有防治作用,但過(guò)量的大黃可導(dǎo)致動(dòng)物肝組織出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn),膽小管萎縮,致肝纖維化出現(xiàn)[13]。

2.3 柴胡 柴胡為疏肝解郁要藥,現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,柴胡皂苷為柴胡的主要活性成分,具有解熱、抗病毒、抗肝纖維化、抗腫瘤等作用,其保肝作用效果突出[14]。而日本曾出現(xiàn)的“小柴胡事件”也從側(cè)面印證了“柴胡劫肝陰”之說(shuō)。

(1)柴胡的保肝作用 柴胡及其醋炙品均有保肝作用。柴胡醋制后,引藥入肝,緩和其升散之性,增強(qiáng)疏肝止痛、利膽的功效,具有舒肝止痛作用;醋柴胡還能影響其他藥物在肝臟組織的分布和藥學(xué)的改變,具有肝臟引經(jīng)的作用。研究發(fā)現(xiàn),柴胡皂苷通過(guò)降低血漿總膽固醇,降低血脂,減輕實(shí)驗(yàn)小鼠的肝損傷,促進(jìn)實(shí)驗(yàn)小鼠的肝臟脂質(zhì)代謝,進(jìn)而增強(qiáng)肝臟對(duì)毒性物質(zhì)代謝能力[15];還可發(fā)揮自身免疫調(diào)節(jié),促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞凋亡,促進(jìn)肝細(xì)胞增殖,使肝細(xì)胞內(nèi)DNA含量增加,起到對(duì)抗肝纖維化的作用,減輕和對(duì)抗肝損傷作用[16]。

(2)柴胡的肝損傷作用 對(duì)于“柴胡劫肝陰”之說(shuō),孫蓉等[17]通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)初步發(fā)現(xiàn),大劑量柴胡可使實(shí)驗(yàn)大鼠的谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)明顯升高,堿性磷酸酶(ALP)也略有升高,肝功能指標(biāo)改變的同時(shí)肝細(xì)胞器質(zhì)性也發(fā)生病變,出現(xiàn)以肝細(xì)胞脂肪變性為主的肝損傷;其進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),給予不同劑量的柴胡總皂苷,大鼠的肝細(xì)胞出現(xiàn)嗜酸性變化、玻璃樣變化和炎性浸潤(rùn)、肝細(xì)胞壞死等,使大鼠正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞,假小葉形成。

2.4 梔子 梔子為傳統(tǒng)的護(hù)肝中藥,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,以梔子苷為主的環(huán)烯醚萜類(lèi)和藏紅花苷類(lèi)等化合物是梔子的主要活性成分,具有保肝利膽、鎮(zhèn)靜、降壓、消炎等多種藥理作用[18]。但隨著對(duì)梔子研究的深入,發(fā)現(xiàn)其在保肝利膽的同時(shí),肝毒性逐漸被報(bào)道,臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)引起足夠的重視。

(1)梔子的保肝作用 梔子苷對(duì)肝臟有靶向性,能增加肝內(nèi)膽汁流量,降低膽汁內(nèi)膽固醇的含量,預(yù)防肝細(xì)胞損傷,具有保肝利膽作用。孫旭群等[19]通過(guò)對(duì)正常大鼠和肝損傷大鼠進(jìn)行一定時(shí)間內(nèi)膽汁排泌量、膽固醇、總膽紅素等影響實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)不同濃度的梔子苷均能明顯促進(jìn)兩種大鼠膽汁排泌量,尤其是劑量在0.2～1.6 g的實(shí)驗(yàn)劑量范圍內(nèi),有顯著的利膽作用。付田等[20]給予急性酒精性肝損傷小鼠不同劑量的京尼平苷,發(fā)現(xiàn)京尼平苷能降低酒精性肝損傷小鼠血清中AST、ALT等肝功能生化指標(biāo),并改善肝臟組織的病理變化。

(2)梔子的肝損傷作用 不同劑量的梔子對(duì)肝臟作用不同,高劑量的梔子會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性作用,如肝細(xì)胞肥大,小葉間膽管增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等不同程度病變,嚴(yán)重者肝功能出現(xiàn)明顯異常[21]。2015版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的梔子用量為3～9 g,若長(zhǎng)期大量服用超過(guò)30 g甚至更高劑量梔子,可能會(huì)出現(xiàn)肝損傷。

2.5 石榴皮 石榴皮具有澀腸止瀉、殺蟲(chóng)、收斂止血等功能,其臨床應(yīng)用也越來(lái)越廣泛,尤其在對(duì)肝臟的影響方面。

(1)石榴皮的保肝作用 石榴皮保肝的主要活性成分為鞣質(zhì)類(lèi),石榴皮鞣質(zhì)能直接殺滅體外乙型肝炎病毒 (HBV),明顯減弱病毒的復(fù)制能力,起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用[22];石榴皮還可通過(guò)對(duì)非酒精性脂肪肝病的某幾個(gè)基因進(jìn)行高表達(dá)調(diào)控作用,升高肝外組織脂蛋白脂肪酶活性,避免甘油三酯在肝內(nèi)過(guò)度蓄積,并增強(qiáng)肝細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力及維持線(xiàn)粒體功能的穩(wěn)定,維持肝細(xì)胞的正常代謝,降低血液中游離脂肪酸含量,緩解胰島素抵抗,抑制非酒精性脂肪肝病的形成[23]。不同劑量的石榴皮提取物,對(duì)因糖尿病引發(fā)的大鼠肝臟損傷,可在降低血糖的同時(shí),提高肝臟抗氧化酶活性,抑制其脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),具有保護(hù)肝細(xì)胞免疫功能的作用[24]。

(2)石榴皮的肝損傷作用 石榴皮劑量使用不當(dāng),可引起一定的肝損傷作用。大劑量的石榴皮鞣質(zhì)一次性服用時(shí)可造成肝臟損傷甚至壞死;石榴皮中的水解單寧,可直接致肝臟毒性[25]。

3 小結(jié)

由于中藥復(fù)雜的化學(xué)成分及藥理活性,使部分藥物具有雙重調(diào)節(jié)作用,在治療疾病的同時(shí)亦有毒副作用,可謂“是藥三分毒”。臨床使用時(shí),多因辨證施治不當(dāng),劑量及用法不規(guī)范,中西藥聯(lián)合不合理[26],加工炮制不當(dāng),配伍不合理,患者依從性差等諸多因素,致使中藥不合理應(yīng)用現(xiàn)象較多,引發(fā)藥物的不良反應(yīng)甚至出現(xiàn)毒副作用。關(guān)于其肝毒性的具體成分、作用靶點(diǎn),毒性機(jī)制和毒代動(dòng)力學(xué)等正在深入研究。雖然一些研究只是體現(xiàn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上,也有個(gè)別典型案例,但是臨床應(yīng)用此類(lèi)藥物保肝護(hù)肝的同時(shí),肝損傷方面也應(yīng)引起足夠的重視。筆者對(duì)以上5種中藥對(duì)肝雙向作用簡(jiǎn)要分析,希望為臨床安全合理的使用保肝類(lèi)中藥提供參考。