李冰雪，樊慧婷，林洪生

0 引言

肺癌是一種發(fā)病率高、預(yù)后差的惡性腫瘤，對(duì)人類的健康和生命構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。中國(guó)肺癌的發(fā)生率為57.3/10萬，死亡率為45.8/10萬[1]，其發(fā)生率和死亡率均居各瘤種之首。肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，后者占比約84.3%[2]。

炎性反應(yīng)是腫瘤的第七大生物學(xué)特征[3]。不可控性炎性反應(yīng)是惡性腫瘤發(fā)生的主要機(jī)制之一，長(zhǎng)期持續(xù)的慢性炎性反應(yīng)刺激可導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷累積，細(xì)胞突變繼而腫瘤發(fā)生[4-5]。肺上皮細(xì)胞過度增殖時(shí)，可以通過分泌各種炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、趨化因子、酶等促進(jìn)自身的增殖更新[6-7]。與此同時(shí)，由于其原癌基因產(chǎn)物可激活炎性反應(yīng)通路[8]、腫瘤環(huán)境中大量DNA損傷以及細(xì)胞衰老積累[9]，進(jìn)一步加重腫瘤炎性反應(yīng)，并可以顛覆機(jī)體免疫細(xì)胞的分化發(fā)育，導(dǎo)致大量免疫抑制細(xì)胞如骨髓來源免疫抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)性樹突狀細(xì)胞等的生成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移?？梢姡仔苑磻?yīng)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

目前臨床實(shí)踐中最常見的血液檢查為全血細(xì)胞分析和生物化學(xué)檢查。其中，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、CRP等系統(tǒng)性炎性反應(yīng)指標(biāo)與非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的相關(guān)性廣為關(guān)注和討論。本文旨在對(duì)這些外周血炎性反應(yīng)指標(biāo)在肺癌中的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床決策提供一定的證據(jù)支持。

1 白細(xì)胞

白細(xì)胞（white blood cell,WBC）是一類無色、球形、有核的血細(xì)胞。正常成人白細(xì)胞總數(shù)為（4.0～10.0）×109/L，可因每日不同時(shí)間和機(jī)體不同的功能狀態(tài)而在一定范圍內(nèi)變化。白細(xì)胞的主要功能是防衛(wèi)作用，不同種類的白細(xì)胞以不同的方式參與機(jī)體的防御反應(yīng)。循環(huán)系統(tǒng)中白細(xì)胞水平高者，肺癌患者預(yù)后更差。

關(guān)于白細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后相關(guān)性在一定程度上得到了證實(shí)。Jeong等[10]對(duì)1 035例Ⅰ期肺癌的患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前白細(xì)胞水平小于7.48×109/L者無病生存時(shí)間更長(zhǎng)（HR=1.487,95%CI:1.043～2.121,P=0.028）。一項(xiàng)針對(duì)366例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究表明[11]，放療后患者白細(xì)胞高者，發(fā)生3級(jí)放射性肺炎的概率增加1.6倍（OR=2.6,95%CI:1.4～4.9,P=0.003），發(fā)生2級(jí)放射性肺炎的概率增加1倍（OR=2.0,95%CI:1.2～3.4,P=0.01）。對(duì)輔助化療的肺癌患者而言，一項(xiàng)針對(duì)208例患者的研究表明[12]，白細(xì)胞大于7×109/L者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為低者的1.755倍（HR=1.755,95%CI:1.212～2.542,P=0.003），死亡風(fēng)險(xiǎn)為2.728倍（HR=2.728,95%CI:1.766～4.212,P=0.000）。

關(guān)于白細(xì)胞高低的界定，即截?cái)嘀担╟ut-off value）的選取，不同研究中采取的方法不盡相同。Jeong等[10]研究中選用了上四分位數(shù)，Tang等[11]采用回歸分析中的分類決策樹，Hao等[12]為ROC曲線，但其判定的白細(xì)胞截?cái)嘀稻?×109/L～8×109/L之間。盡管這些研究均為回顧性研究，但均盡可能地規(guī)避了相關(guān)混雜因素的干擾，如限制取血時(shí)間距離末次治療的時(shí)間、選擇未進(jìn)行輔助治療的患者進(jìn)行亞組分析、限制非甾體類抗炎藥的使用或用數(shù)據(jù)證實(shí)使用的患者與未使用者白細(xì)胞水平未見異常、限制感染患者和血液系統(tǒng)疾病或自身免疫病的患者入組，這些均增加了研究結(jié)果的可信度。臨床上我們?nèi)钥梢砸灾疄閰⒖?，?duì)白細(xì)胞高于7×109/L的非小細(xì)胞肺癌患者密切關(guān)注。

2 中性粒細(xì)胞及相關(guān)復(fù)合指標(biāo)

中性粒細(xì)胞（neutrophil,NEUT）是血液中數(shù)目最多的白細(xì)胞，屬約占外周血白細(xì)胞的50%～70%。血管中的中性粒細(xì)胞約有一半隨血液循環(huán)，通常白細(xì)胞計(jì)數(shù)只反應(yīng)了這部分中性粒細(xì)胞的數(shù)量。中性粒細(xì)胞屬于小吞噬細(xì)胞，可有殺滅腫瘤的作用——通過釋放ROS和彈性蛋白酶殺傷腫瘤細(xì)胞并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，也可通過抑制TGF-細(xì)通路抑制T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。同時(shí)，中性粒細(xì)胞可通過釋放ROS和RNS增加基因不穩(wěn)定性；通過VEGF、MMP或前動(dòng)力蛋白維持血管生成；通過釋放可溶性介質(zhì)增加腫瘤的侵襲性。

Teramukai等[13]在對(duì)388例ⅢB～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究的同時(shí)，通過分析其血常規(guī)與患者生存結(jié)局的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，治療前升高的外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（＞4.5×109/L）可作為患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.67,95%CI:1.09～2.54）。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4.5×109/L者，患者中位生存期為10.2月，明顯低于中性粒細(xì)胞低者的19.3月（P=0.0008）。該研究其截?cái)嘀档倪x取采用了最小P值法及逐步回歸法，兩種方法結(jié)果均為4.5×109/L。該研究將感染列為排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了感染對(duì)研究結(jié)果的影響，有一定的可信度。在臨床試驗(yàn)中，我們可效仿此項(xiàng)研究，將中性粒細(xì)胞的多少納入分層分析，從新的視角重新審視研究數(shù)據(jù)。

關(guān)于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)本身與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的相關(guān)研究較少，而對(duì)中性粒細(xì)胞相關(guān)復(fù)合指標(biāo)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后相關(guān)的研究相對(duì)較多。

中性淋巴比（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）指外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，是系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的有效指標(biāo)之一。NLR升高可能提示腫瘤組織的血管生成或促炎性狀態(tài)[14]，它反映了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間的平衡，可反映患者的免疫狀態(tài)。NLR高可能與中性粒細(xì)胞升高或淋巴細(xì)胞降低有關(guān)。腫瘤發(fā)生后機(jī)體腫瘤區(qū)域處于免疫抑制狀態(tài)，淋巴細(xì)胞水平較低。NLR的升高可反映其淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能較低，因而預(yù)后不良。一項(xiàng)針對(duì)10余項(xiàng)NLR與肺癌預(yù)后相關(guān)臨床研究的Meta分析[15]結(jié)果表明，高的NLR水平提示不良預(yù)后（HR=1.18;95%CI:1.08～1.29,P＜0.0002）。不同研究樣本量在81例到1 238例不等。NLR水平高低判斷的截?cái)嘀挡煌?，最低設(shè)定為2.3[16-17]，最高設(shè)定為5[18-21]，其截?cái)嘀档倪x擇方法有參考既往文獻(xiàn)、三分位數(shù)、ROC曲線等，以ROC曲線最為常見。盡管具體統(tǒng)計(jì)略有差異，不同研究均提示高NLR者預(yù)后不良。除預(yù)測(cè)患者預(yù)后之外，NLR也可用于預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。有研究表明[22]，基線NLR≤4或治療中NLR低者，其PD-1治療療效更好。

晚期肺癌炎性反應(yīng)指數(shù)（advanced lung cancer inflammation index,ALI）是在NLR的基礎(chǔ)上，根據(jù)體重指數(shù)（body mass index,BMI）×白蛋白（albumin,ALB）/NLR計(jì)算所得。臨床研究表明[23]，ALI越低，患者預(yù)后越差。一項(xiàng)針對(duì)173例晚期肺癌患者的研究，利用ROC曲線獲得ALI截?cái)嘀禐?8.4，敏感度和特異性分別為77.3%和63.9%；最終截?cái)嘀等≌?8，以小于18者為高炎性狀態(tài)；ALI＜18者中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為2.4月和3.4月，而ALI＞18者分別為5.1月和8.3月（P＜0.001），可見ALI低者生存時(shí)間較短。Tomita等利用Cutoff Finder對(duì)術(shù)后患者ALI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，最終以統(tǒng)計(jì)學(xué)意義最為明顯的37.66為截?cái)嘀?，小?7.66者為高炎性狀態(tài)，單因素及多因素Cox回歸均提示ALI低者患者預(yù)后較差（單因素分析HR=0.315,95%CI:0.206～0.477,P＜0.001；多因素分析HR=0.436,95%CI:0.278～0.679,P＜0.001）[24]。

白蛋白中性粒綜合性預(yù)后分級(jí)（albumin and neutrophil combined prognostic grade,ANPG）是另一綜合白蛋白和中性粒細(xì)胞數(shù)量的分級(jí)系統(tǒng)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)[25]為：1級(jí)：ALB≥42.55g/L,NEUT≤2.895×109/L；2級(jí)：ALB≥42.55g/L,NEUT＞2.895×109/L或ALB＜42.55g/L,NEUT≤2.895×109/L；3級(jí)：ALB＜42.55g/L,NEUT＞2.895×109/L。ANPG等級(jí)越高，其進(jìn)展（HR=1.493（grade2/grade1）,HR=2.065（grade3/grade1））或死亡風(fēng)險(xiǎn)越大（HR=1.771（grade2/grade1）,HR=2.790（grade3/grade1））。

3 單核細(xì)胞相關(guān)復(fù)合指標(biāo)

單核細(xì)胞是具有吞噬作用的一類炎性反應(yīng)細(xì)胞，約占外周血白細(xì)胞總數(shù)的3%，在血液中可停留8 h左右，在穿越毛細(xì)血管內(nèi)皮后遷移到不同的組織，分化成為組織特異性的巨噬細(xì)胞，壽命可達(dá)數(shù)月以上，位于組織中的巨噬細(xì)胞一般不再返回血液，其中存在于微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage,TAM）對(duì)腫瘤的發(fā)展起著不可忽視的作用。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分布和壽命差異較大，臨床較少直接通過測(cè)量單核細(xì)胞預(yù)測(cè)肺癌患者臨床預(yù)后。但研究提示，包括單核細(xì)胞在內(nèi)的復(fù)合指標(biāo)與患者預(yù)后有關(guān)。

淋巴單核比（Lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR）指外周血淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞的比值，是系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的有效指標(biāo)之一。低LMR常與腫瘤患者不良預(yù)后有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)LMR與肺癌預(yù)后相關(guān)臨床研究的Meta分析[26]結(jié)果表明，低LMR水平的肺癌患者無進(jìn)展生存期更短（HR=1.431,95%CI:1.29～1.58,P＜0.001)，總生存期也更短（HR=1.651,95%CI:1.31～2.09,P＜0.001）。

相關(guān)6項(xiàng)研究中均位于中國(guó)；研究樣本量分布在74例～1453例不等，研究中LMR高低判斷的截?cái)嘀挡煌?，最低設(shè)定為2.62[27]，最高設(shè)定為4.56[28]，截?cái)嘀档倪x擇方法以ROC曲線為主。研究結(jié)果有一定的參考價(jià)值。

4 血小板相關(guān)復(fù)合指標(biāo)

血小板可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）等細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤血管生成。血小板淋巴比（platelet-tolymphocyte ratio,PLR）指外周血血小板與淋巴細(xì)胞的比值，也可反映機(jī)體炎性狀態(tài)，與腫瘤患者預(yù)后有關(guān)。腫瘤或炎性細(xì)胞可釋放炎性介質(zhì)刺激血小板的生成[29]。高的PLR與血小板升高或淋巴細(xì)胞減少有關(guān)，亦提示不良預(yù)后[30]。一項(xiàng)關(guān)于PLR與肺癌患者預(yù)后的Meta分析[18]結(jié)果表明，低PLR水平的肺癌患者總生存期更長(zhǎng)（HR=1.07,95%CI:1.01～1.13,P=0.01）。

相關(guān)研究樣本量分布在145～678例不等；不同研究中PLR水平高低的判斷的截?cái)嘀挡煌?，最低設(shè)定為106[19]，最高設(shè)定為300[31]，選取方法以ROC曲線為主，盡管在臨床應(yīng)用上并未普及，仍具有一定的參考性。

5 CRP及相關(guān)復(fù)合指標(biāo)

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）是一種急性期蛋白，它由5個(gè)完全相同的球形單體以非共價(jià)形式構(gòu)成的對(duì)稱的環(huán)狀五球體。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，巨噬細(xì)胞分泌IL-6誘導(dǎo)肝臟合成CRP[32]，在健康者血清中含量甚微，但在組織損傷及壞死、感染、惡性腫瘤等情況下會(huì)急劇上升，濃度可達(dá)正常值的幾百倍甚至上千倍，是一項(xiàng)敏感又可靠的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)指標(biāo)[33]。在肺癌患者中，不僅肝臟組織可以生成CRP，惡化的肺上皮細(xì)胞亦可生成CRP，故其對(duì)肺癌的預(yù)后意義較大。Hara等[34]報(bào)道，在非小細(xì)胞肺癌的患者中，CRP增高者的生存率明顯降低，這說明CRP增高可提示肺癌患者預(yù)后不良。

近年來，出現(xiàn)多種綜合CRP和白蛋白的復(fù)合指標(biāo)。白蛋白是人體血液里含量最多的蛋白質(zhì)，反應(yīng)人體內(nèi)蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)狀況。癌癥患者蛋白質(zhì)分解代謝增加，常成負(fù)氮平衡，低白蛋白者對(duì)化療的反應(yīng)及耐受力均下降。血清白蛋白與C反應(yīng)蛋白的比值，即炎性反應(yīng)營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（inflammatorynutritional index,INI），INI＜0.35者生存期更短（HR=2.56,95%CI:1.41～4.64）[35]。

Glasgow預(yù)后評(píng)分（Glasgow prognostic score,GPS）是基于全身炎性反應(yīng)的評(píng)價(jià)體系，包括血清C反應(yīng)蛋白和血清白蛋白兩項(xiàng)指標(biāo)。GPS綜合了CRP與白蛋白兩項(xiàng)指標(biāo)，把患者的炎性狀態(tài)分為三級(jí)，分別評(píng)為0分（CRP≤10 mg/L且ALB≥35 g/L）、1分（CRP≤10 mg/L且ALB＜35 g/L或CRP＞10 mg/L且ALB≥35 g/L，2分（CRP＞10 mg/L且ALB＜35 g/L），其預(yù)后價(jià)值在肺癌已得到多項(xiàng)研究證實(shí)。一項(xiàng)針對(duì)GPS與肺癌患者預(yù)后的Meta分析[36]結(jié)果顯示，GPS 1分的患者比2分的患者總生存期更長(zhǎng)（HR=1.87,95%CI:1.18～2.97,P=0.008）。由GPS評(píng)分衍生出mGPS和HS-GPS，其評(píng)定方法較GPS稍有差異。mGPS評(píng)分時(shí)將只有ALB＜35 g/L的這部分患者由1分降為0分。HS-GPS則是在mGPS的基礎(chǔ)上，將CRP的截?cái)帱c(diǎn)由10 mg/L降為3 mg/L，提高了對(duì)炎性反應(yīng)狀況判斷的敏感度。

6 結(jié)語

盡管系統(tǒng)性炎性反應(yīng)涉及不同的組織系統(tǒng)，涉及多種細(xì)胞和分子（如巨噬細(xì)胞、IL-6等），常用的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)以外周血液中的白細(xì)胞及急性期蛋白為主[37]。在過去十年間，多項(xiàng)研究表明，系統(tǒng)性炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)的升高常與患者的不良預(yù)后相關(guān)，并且這種相關(guān)性獨(dú)立于腫瘤分期。白細(xì)胞及白細(xì)胞亞類（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等）計(jì)數(shù)以及急性期反應(yīng)蛋白相關(guān)的單個(gè)或復(fù)合指標(biāo)具有較好的應(yīng)用前景和價(jià)值。

但是，由于樣本量常常低于400例，且試驗(yàn)僅針對(duì)肺癌患者而未配對(duì)對(duì)比健康人群，故其科學(xué)性及實(shí)用性有待進(jìn)一步研究和考證。同時(shí)，系統(tǒng)性研究的影響因素較多，患者是否合并阻塞性肺炎或風(fēng)濕病、是否使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物等均可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成干擾，而目前研究多為回顧性研究或隊(duì)列研究，一般僅排除了血液系統(tǒng)或自身免疫病及非甾體抗炎藥的使用的影響，而對(duì)糖皮質(zhì)激素及阻塞性肺炎等情況的考慮不足。不同研究截?cái)嘀档倪x擇有不同方法，但以ROC曲線為主。由于此種方法受研究對(duì)象具體指標(biāo)情況的影響，研究對(duì)象本身的隨機(jī)誤差以及不同采血機(jī)構(gòu)測(cè)量的系統(tǒng)誤差均可能對(duì)研究結(jié)果的統(tǒng)一造成干擾。未來還需要大樣本、前瞻性的科學(xué)研究為之提供可靠數(shù)據(jù)，進(jìn)一步揭示炎性反應(yīng)與腫瘤的相關(guān)性，以便臨床監(jiān)測(cè)使用。