楊明，馮彥林，冼偉均，魯勝男，王穎，李雯，黃克敏

0 引言

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma,NHL）中最常見的類型，是一組具有明顯異質(zhì)性的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index,IPI）評分已廣泛用于DLBCL的預(yù)后評估，但是在利妥昔單抗時(shí)代，IPI預(yù)后價(jià)值顯著降低[2]。早年在日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CD5（+）者約占DLBCL的10%左右，且預(yù)后不良，故2008年WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類中推薦將原發(fā)CD5（+）的DLBCL作為一個獨(dú)立免疫學(xué)類型。18F-FDG PET/CT顯像是目前淋巴瘤診斷和分期最有效的影像學(xué)方法[3]，但對于淋巴瘤18F-FDG PET/CT半定量指標(biāo)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）和DLBCL預(yù)后方面的關(guān)系仍存在爭議。本研究回顧性分析55例初治的DLBCL患者的臨床資料，應(yīng)用18F-FDG PET/CT Deauville 5分法[4]標(biāo)準(zhǔn)評估治療效果，從而分析不同CD5表達(dá)對DLBCL患者化療療效的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：選取2014年1月1日—2015年12月31日在本院初治患者60例。所有患者經(jīng)過穿刺或切取活檢，病理診斷參照2008年血液淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為DLBCL，并有免疫組織化學(xué)報(bào)告；分期標(biāo)準(zhǔn)采用Ann Arbor臨床分期系統(tǒng)。所有患者化療前行18F-FDG PET/CT顯像，初始化療方案為R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）；化療3～4程期間及化療結(jié)束后6～8周分別行PET/CT顯像檢查評估療效；全療程化療結(jié)束后6～24月，行PET/CT顯像監(jiān)測復(fù)發(fā)和隨訪，每例患者顯像次數(shù)≥3次，55例患者共行218次掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）淋巴瘤病灶已切除，PET/CT未發(fā)現(xiàn)陽性病灶；（2）同時(shí)并發(fā)其他惡性腫瘤；（3）臨床資料不完整。入組60例患者中2例術(shù)后顯像未探查到淋巴瘤病灶、1例同時(shí)并發(fā)肺癌、2例失訪，均予以剔除，剩余55例患者臨床及隨訪資料完備，進(jìn)行回顧性分析，其中男27例、女28例，年齡27～77歲，中位年齡56.8歲。

1.2 PET/CT圖像采集

18F-FDG由廣東原子高科同位素醫(yī)藥有限公司提供，放化純度＞95%。所有受檢者禁食6 h以上，空腹血糖≤10.0 mmol/L，化療后顯像患者空腹血糖≤8.0 mmol/L，按5.18 MBq/kg計(jì)算劑量并靜脈注射，平靜休息60～90 min，顯像前排尿，取仰臥位，掃描范圍從顱頂至股骨上段。PET/CT設(shè)備為Philips Gemini Ⅱ，配備2排螺旋CT，PET系統(tǒng)視野中心空間分辨率為4.8 mm，CT掃描條件120 kV，200 Ma，0.75秒/轉(zhuǎn)，層厚7.5 mm，螺距1.0。PET圖像以全身3D采集，9～10個床位，3分鐘/床位，軸向視野180 mm，相鄰床位間重疊50%。PET數(shù)據(jù)采用三維行處理最大似然算法（3D-RAMLA）重建，并用CT數(shù)據(jù)進(jìn)行非均勻衰減校正。

1.3 PET/CT圖像分析

所有PET/CT圖像均由兩名有診斷經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師共同閱片。應(yīng)用感興趣區(qū)（ROI）技術(shù)測量SUVmax，如果PET/CT顯像陽性，選取攝取程度最高部位的SUVmax；如果PET/CT陰性，選擇治療前FDG高代謝部位測量SUVmax。采用Deauville 5分法（5-PS）標(biāo)準(zhǔn)評估療效，病灶攝取FDG程度和縱隔血池、肝本底比較，1分為無攝取，2分為攝取程度低于縱隔，3分為介于縱隔和肝本底之間，4分為高于肝本底（小于3倍），5分為明顯高于肝本底（大于3倍）或出現(xiàn)新病灶。參考Lugano分類[5]，將化療3～4周期和化療結(jié)束后隨訪階段的PET/CT結(jié)果分為3個等級:（1）5分法評分為1～3分，PET/CT示完全代謝反應(yīng)（complete metabolic response,CMR），考慮為完全緩解；（2）5分法評分為4～5分，與基線比較，F(xiàn)DG攝取程度下降，PET/CT示部分代謝反應(yīng)（partial metabolic response,PMR），考慮為部分緩解或病變殘留；（3）5分法評分為4～5分，與基線比較，F(xiàn)DG攝取程度無明顯變化甚至上升，PET/CT示無代謝反應(yīng)（no metabolic response,NMR）或疾病代謝進(jìn)展（progressive metabolic disease,PMD），考慮為治療無效或疾病進(jìn)展。依據(jù)5分法評分，評估結(jié)果為CMR，則提示為療效好或治愈；評估結(jié)果為PMR或NMR甚至PMD，則提示為療效差或復(fù)發(fā)。

1.4 隨訪

應(yīng)用18F-FDG PET/CT顯像隨訪，隨訪時(shí)間從首次PET/CT或病理確診時(shí)間開始。按照中國DLBCL診斷和治療指南（2013版），治療結(jié)束后第一年，每三月隨訪一次PET/CT，治療結(jié)束后第二年，每半年隨訪一次PET/CT。隨訪截止日期為2018年4月31日，隨訪時(shí)間29月，中位隨訪時(shí)間13.4月。2例失訪，已剔除，6例死亡，提前結(jié)束隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析SUVmax用中位數(shù)和均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。55例患者分成CD5（+）組、CD5（-）組，應(yīng)用Pearson卡方檢驗(yàn)，比較不同CD5表達(dá)在各臨床病理因素中的差異；應(yīng)用Pearson卡方檢驗(yàn)評價(jià)CD5（+）和CD5（-）在化療效果的差異；應(yīng)用Logistic回歸分析觀察各臨床病理因素是否為影響化療療效的獨(dú)立因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CD5表達(dá)和臨床病理因素的關(guān)系

CD5（+）組患者16例、CD5（-）組患者39例，兩組間年齡、性別、SUVmax比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.623、0.007、1.623，P=0.105、0.931、0.203）；在Ann Arbor分期、有無B癥狀、侵犯部位、LDH、IPI評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 影響化療療效的多因素統(tǒng)計(jì)分析

DLBCL患者化療結(jié)束至隨訪結(jié)束，PET/CT顯像評估療效好的一組治療前SUVmax為22.1±8.4，療效差的一組治療前SUVmax為18.6±10.3。CD5（+）組9例患者治療后評估為NMR或PMD、2例患者評估為PMR，視為療效差，5例評估為CMR。CD5（-）組中3例患者評估為NMR或PMD、10例評估為PMR，視為療效差，26例評估為CMR，視為療效好。DLBLC患者CD5（-）表達(dá)組化療效果好于CD5（+）表達(dá)組（χ2=5.786,P=0.018），預(yù)后明顯好于CD5（+），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2，典型圖像見圖1、2。Logistic回歸分析顯示，年齡、性別、SUVmax都不是影響化療療效的獨(dú)立因素（χ2=3.850、1.442、1.809，P=0.050、0.230、0.179），而Ann Arbor分期、有無B癥狀、侵犯部位、LDH、IPI評分則是影響化療療效的獨(dú)立因素，見表3。

3 討論

DLBCL患者常伴有局部或全身癥狀，大部分患者在疾病確診時(shí)處于臨床Ⅲ期或Ⅳ期[6]，病情常表現(xiàn)為迅速進(jìn)展型。病灶局限的早期患者，通過聯(lián)合治療可達(dá)到治愈，但進(jìn)展期患者療效則顯著降低，因此DLBCL患者早期正確的診斷和分期對于提高治愈率尤為重要。

表2 CD5表達(dá)與化療療效的關(guān)系Table 2 Relation between CD5 expression and therapeutic effect

表3 影響DLBCL患者療效的Logistic多因素分析Table 3 Logistic multi-factor analysis of influence factors for therapeutic effects of DLBCL patients

圖1 DLBCL患者化療后疾病代謝進(jìn)展典型病例PET/CT圖Figure 1 PET/CT image of progressive metabolic disease(PMD) in typical DLBCL patient after chemotherapy

圖2 DLBCL患者化療后完全代謝反應(yīng)典型病例PET/CT圖Figure 2 PET/CT image of complete metabolic response(CMR) in typical DLBCL patient after chemotherapy

MyLam等[7]回顧性分析了430例DLBCL患者化療后2～16周內(nèi)行PET/CT復(fù)查，結(jié)果顯示，治療后PET/CT結(jié)果陽性的患者2年P(guān)FS率及OS率均明顯低于治療后PET/CT結(jié)果陰性或不確定的患者，治療后PET/CT的結(jié)果可預(yù)測患者的預(yù)后及生存情況，且陽性結(jié)果提示患者預(yù)后不良。Xie等[8]認(rèn)為SUVmax和無疾病進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）呈負(fù)相關(guān)。應(yīng)志濤等[9]認(rèn)為DLBCL患者接受規(guī)范的一線治療后PET/CT陰性及輕度代謝患者的預(yù)后相對較好，而治療后PET/CT陽性患者預(yù)后相對較差。目前，SUVmax作為反映FDG代謝程度的一種半定量方法，受顯像時(shí)間、劑量和血糖水平等多重因素影響，且DLBCL患者大部分有多個病灶。本研究結(jié)果顯示，SUVmax值高低不是影響化療效果的獨(dú)立因素。分析原因，可能是靶病灶的選擇尚無指南或共識一類的標(biāo)準(zhǔn)?；顧z部位或手術(shù)切除的病灶并非全部由PET/CT引導(dǎo)完成，腫瘤負(fù)荷最大或最明顯的病灶可能已被清除，也可能是活檢的病灶并非PET/CT攝取最顯著的病灶，病理和靶病灶SUVmax并非來自同一病灶，影響了彼此的關(guān)聯(lián)性。有研究證實(shí)了最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值減少率（ΔSUVmax）的應(yīng)用價(jià)值，朱璐婷等[10]認(rèn)為ΔSUVmax可以作為DLBCL患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，但ΔSUVmax最佳界值點(diǎn)各文獻(xiàn)報(bào)道不一，成像協(xié)議、投照條件及閱片醫(yī)師一致性仍然可能對該值存在影響。盡管SUVmax在本研究中對DLBCL預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值有限，但Deauville 5分法在DLBCL全療程療效評估的廣泛使用已經(jīng)獲得了一致認(rèn)可，在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's disease,HD）、DLBCL和濾泡性淋巴瘤患者中，不同觀察者應(yīng)用Deauville標(biāo)準(zhǔn)評估后均具有很好的一致性[11]。2014年惡性淋巴瘤影像工作小組國際會議專家共識推薦Deauville標(biāo)準(zhǔn)作為DLBCL療效評判標(biāo)準(zhǔn)。秦文瓊等[12]認(rèn)為國際協(xié)作項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)（IHPC）和Deauville標(biāo)準(zhǔn)均可用于療效評價(jià)和預(yù)后評估，Deauville標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上優(yōu)于IHPC。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2016年第2版）指出對于DLBCL基本同意推薦進(jìn)行中期PET/CT，Deauville標(biāo)準(zhǔn)是淋巴瘤治療結(jié)束后療效評估的重要工具，尤其是HD和DLBCL患者，可以鑒別殘存腫塊為纖維化或仍有存活腫瘤組織[13]。Fuertes等[14]利用5-PS法分析中期PET/CT結(jié)果，＜3分的患者5年P(guān)FS和OS分別為79%和92%，≥4分的患者5年P(guān)FS和OS均為50%。目前DLBCL患者治療結(jié)束后再分期的最佳時(shí)機(jī)仍不明確，國內(nèi)專家組推薦化療結(jié)束后等待6～8周、放療結(jié)束后等待8～12周，再行PET/CT檢查[3]。由于使用Deauville 5分法是基于病灶、肝臟、縱隔的SUVmax，因此PET/CT顯像需要統(tǒng)一基線條件，從而得到更準(zhǔn)確的療效評估。本研究還發(fā)現(xiàn)SUVmax值變化和不同CD5表達(dá)間無關(guān)，可能和病例數(shù)偏少、靶病灶選擇等因素有關(guān)，在今后的研究中將會繼續(xù)尋找其中的規(guī)律。

CD5 抗原由9 0%正常成熟T 淋巴細(xì)胞和10%～20%外周B淋巴細(xì)胞表達(dá)，是一種跨膜糖蛋白。IPI評分是最早用于判斷侵襲性淋巴瘤預(yù)后的臨床工具，包括年齡、行為狀態(tài)、Ann Arbor分期、侵犯部位、LDH，本研究發(fā)現(xiàn)CD5（+）的DLBCL患者大多數(shù)分期較晚、存在B癥狀，且多數(shù)侵犯結(jié)外臟器或組織，IPI評分≥2分，這和宋騰等[15]報(bào)道一致。CD5（+）DLBCL患者以老年人和女性高發(fā)，但本研究中57歲以上CD5（+）者13例（13/55），57歲以下者CD5（+）3例（3/55），年齡和性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，和文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不同，分析原因可能是樣本例數(shù)偏少所致。Tzankov等[16]報(bào)道CD5（+）DLBCL患者預(yù)后明顯差于CD5（-）患者，我國的文獻(xiàn)也報(bào)道CD5（+）DLBCL患者的5年生存率和無疾病進(jìn)展生存率分別為33.1%和14.6%，均顯著低于CD5（-）的患者[17]。本研究通過對55例患者化療療效的評估發(fā)現(xiàn)，CD5（+）的DLBCL患者化療后CMR者5例（5/55），明顯少于CD5（-）患者（26/55），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；诒敬窝芯拷Y(jié)果，判斷CD5（+）DLBCL患者預(yù)后更差，這和上述國內(nèi)外的研究結(jié)果一致。

利妥昔單抗的出現(xiàn)改善了DLBCL患者的生存率，Hyo等[18]研究認(rèn)為，利妥昔單抗能將CD5（-）DLBCL患者的2年總體生存率（OS）由70%明顯提高至84%，但對CD5（+）DLBCL患者，利妥昔單抗并未能明顯提高OS。Miyazaki等[19]研究CD5（+）的DLBCL患者接受單純化療和接受利妥昔單抗聯(lián)合化療，其完全緩解率（CR）分別為66%和80%，OS分別為54%和70%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但利妥昔單抗不能降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）侵犯的復(fù)發(fā)率，因此CD5（+）的DLBCL患者需要更加有效的針對CNS的預(yù)防或治療方法。本研究中55例患者出現(xiàn)5例CNS侵犯，病例數(shù)較少，因此未作有關(guān)方面深入的研究。

有關(guān)CD5（+）的DLBCL發(fā)病機(jī)制，研究人員利用動物模型證實(shí)T細(xì)胞或B細(xì)胞中CD5的高表達(dá)能使識別后的T或B細(xì)胞受體介導(dǎo)的激活閾值升高，從而使這些細(xì)胞逃避自身免疫。但是CD5（+）淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增可能是有害的，在腫瘤性T細(xì)胞中，CD5的表達(dá)使淋巴細(xì)胞耐受，從而不能識別和消除惡性細(xì)胞。CD5（+）細(xì)胞還可能通過分泌白介素-10（IL-10）等因子，避免自身免疫的出現(xiàn)，分泌IL-10的B細(xì)胞也能夠阻止抗腫瘤的免疫反應(yīng)[20]。

綜上所述，CD5（+）作為DLBCL的一種亞型，其對DLBCL患者預(yù)后的影響已較為明確，利妥昔單抗的出現(xiàn)為CD5（+）的DLBCL患者延長了生存時(shí)間，但其他面臨的問題仍然還在解決中。臨床診治淋巴瘤時(shí)，用PET/CT評估DLBCL患者化療療效的優(yōu)勢不言而喻，但靶病灶的選擇是SUVmax發(fā)揮作用的掣肘因素，因此在以后的研究中，如何制定選擇靶病灶的標(biāo)準(zhǔn)，一定程度上也會影響DLBCL患者的預(yù)后評估。