鄭林 石臻睿 何敏彤 譚國珍

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院皮膚科，廣州 510120

慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）指不明原因反復出現(xiàn)風團超過6周，伴或不伴血管神經(jīng)性水腫，包括了部分由自身抗體引起的自身免疫性蕁麻疹，但除外已知藥物、食物、感染、物理和化學等因素所致的慢性蕁麻疹。傳統(tǒng)治療藥物為H1/2受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、糖皮質激素、免疫抑制劑等。約50%患者對標準劑量甚至高劑量的H1受體拮抗劑不敏感［1］，即為難治性CSU。對于難治性CSU，臨床一般采用綜合治療，抗組胺藥物聯(lián)合糖皮質激素、免疫調節(jié)劑或聯(lián)合白三烯受體拮抗劑、抗凝劑等，但仍有不少患者治療效果不佳。奧馬珠單抗是一種人源化重組單克隆IgG抗體，能選擇性結合游離IgE抗體的Fc段。2003年已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療青少年及成年人中對常規(guī)療法不敏感的中重度過敏性哮喘［2］。之后，逐漸有研究證實奧馬珠單抗治療難治性CSU的有效性［3-4］。2013年奧馬珠單抗已被歐洲醫(yī)藥局和美國食品藥品監(jiān)督管理局批準作為三、四線藥物治療難治性CSU。

一、奧馬珠單抗治療CSU的原理

CSU發(fā)病的中心環(huán)節(jié)為經(jīng)高親和力受體FcεRⅠ誘導的肥大細胞/嗜堿性粒細胞脫顆粒。目前研究認為存在2條主要途徑：①自身過敏：抗自身抗原IgE-FcεRⅠ軸，即自身抗原誘導機體產(chǎn)生自身免疫性IgE，進而誘發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應，如抗甲狀腺過氧化物酶IgE抗體和抗雙鏈DNA IgE抗體；②自身免疫：IgG-抗IgE或IgG-抗FcεRⅠ經(jīng)補體C5a活化肥大細胞，這兩條途徑共同介導肥大細胞/嗜堿性粒細胞的活化。此外，IgG-抗低親和力受體FcεRⅡ軸能活化嗜酸性粒細胞，后者分泌的人甘露糖結合蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、白三烯、血小板活化因子、血管內皮細胞生長因子、干細胞因子等細胞因子促進肥大細胞脫顆粒［5］。

奧馬珠單抗治療慢性蕁麻疹的機制：①降低血清游離IgE的濃度，間接下調肥大細胞/嗜堿性粒細胞表面FcεRⅠ的數(shù)量［6］；②下調表達于嗜酸性粒細胞上FcεRⅡ的水平，從而減少其活化；③奧馬珠單抗-IgE免疫復合物能捕獲抗原分子，阻斷抗原與肥大細胞上特異性IgE的結合［7］；④由于IgE能促進肥大細胞分泌細胞因子，如白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-4、IL-13［8］，奧馬珠單抗能間接減少炎癥介質，從而減少T細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞等炎癥細胞的募集［9］；⑤減少記憶B細胞和漿細胞的水平，從而使外周血中IgE減少［10］。

二、藥物代謝動力學

1.起效時間及影響因素：奧馬珠單抗在第1次給藥后7～8 d血藥濃度達到最高峰，而起效時間可以早至給藥后的第1天。大部分對奧馬珠單抗敏感的患者在用藥后1～2周即可起效，小部分在第2次用藥后甚至更晚才起效，但奧馬珠單抗治療中重度哮喘的起效時間需要16周［11-12］。起效時間與CSU的發(fā)病機制相關。一方面，奧馬珠單抗通過結合游離IgE直接抑制經(jīng)IgE-FcεRⅠ介導的肥大細胞活化，這個過程所需時間較短；另一方面，奧馬珠單抗減少血清或細胞間隙游離IgE水平能間接下調肥大細胞/嗜堿性粒細胞質膜上FcεRⅠ的表達，因此能調控經(jīng)IgG-FcεRⅠ介導的肥大細胞活化，這個過程所需時間較長［12］。嗜堿性粒細胞組胺釋放試驗初步預測顯示，大多數(shù)嗜堿性粒細胞組胺釋放試驗陽性患者在第2次給藥后才起效［12-13］。起效時間、對奧馬珠單抗是否敏感均與患者的IgE基線水平無關，但IgE基線水平能預測停藥后CSU復發(fā)的時間，一般IgE基線水平高于正常者比正常水平者復發(fā)更快［14］。

2.給藥方法：奧馬珠單抗皮下注射生物利用度為62%。每4周注射1次。歐洲醫(yī)藥局推薦在第二代H1抗組胺藥物基礎上，可添加劑量為300 mg的奧馬珠單抗［13］，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準劑量為150 mg和300 mg。Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，相比300 mg組，600 mg組并不能更有效地緩解病情，可能因為300 mg劑量已達到藥物發(fā)揮作用的平衡劑量［11］。根據(jù)群體藥物動力學，奧馬珠單抗治療CSU給藥劑量不需要根據(jù)年齡、種族、性別、體重、IgE基線水平及伴隨治療（抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑）而調整，而奧馬珠單抗治療難治性哮喘的劑量需要根據(jù)患者的體重和用藥前外周血IgE基線水平而調整［15］。

3.半衰期：奧馬珠單抗的藥物半衰期大約為24 d，在體重80 kg患者的表觀清除率為3 ml·kg-1·d-1。奧馬珠單抗以及奧馬珠單抗-IgE復合物與內源性IgG類似，均在肝臟經(jīng)胞內降解被清除。未結合的奧馬珠單抗也可在膽汁中被清除。對于肝腎功能異常的患者，奧馬珠單抗的藥動學尚未被研究［16-17］。

三、臨床療效評價

已發(fā)布的評價奧馬珠單抗治療CSU療效和安全性的Ⅲ期多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗有3項：ASTERIAⅠ［18］，ASTERIAⅡ［19］和GLACIAL［20］。這些試驗募集年齡12～75歲、CSU病程超過6個月且抗組胺藥物治療無效的患者。這些患者治療背景不同，ASTERIAⅠ和ASTERIAⅡ試驗中患者入組前只采用單一標準劑量抗H1藥物治療［18-19］，GLACIAL試驗中患者入組前采用4倍標準劑量抗H1藥物伴或不伴白三烯受體拮抗劑、抗H1藥物治療［20］。

ASTERIAⅠ試驗中，319例患者按照1∶1∶1∶1的比例分為75、150、300 mg奧馬珠單抗組及安慰劑組，每4周給藥1次，試驗期共24周，給藥6次，隨訪期為16周?？傮w看來，150/300 mg奧馬珠單抗可有效降低每周瘙癢嚴重程度評分及其他癥狀相關評分，奧馬珠單抗治療CSU存在劑量依賴性，300 mg組效果更佳。但值得注意的是，該治療方案需要維持［18］，奧馬珠單抗能改善癥狀，但不能改變疾病的自然發(fā)展進程。

ASTERIAⅡ試驗中，參與試驗的患者322例，試驗期縮短為12周，其余實驗設計與ASTERIAⅠ類似，結果支持ASTERIAⅠ的研究［19］。GLACIAL試驗中，335例不同治療背景的患者按照3∶1的比例分為300 mg奧馬珠單抗組和安慰劑組，其余設計同ASTERIAⅠ，結果支持ASTERIAⅠ研究［20］。然而，奧馬珠單抗的療效在不同治療背景的患者中無明顯差別［21］。目前正在美國進行的XTEND-CSU試驗為Ⅳ期多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗，安慰劑組、300 mg奧馬珠單抗組患者每4周給藥1次，治療周期延長至48周［22］。

四、優(yōu)越性和局限性

相比傳統(tǒng)治療方法，奧馬珠單抗的優(yōu)越性有以下4點：①短期內病情基本控制率高，如150、300 mg奧馬珠單抗組患者在第1次給藥后的第4周，癥狀基本緩解（UAS7＜6）的比例分別為21%～28%和36%～51%，癥狀完全緩解（UAS7=0）的比例分別為6%和15%～24%［21］，即用藥1次，300 mg組約1/5的患者能達到完全緩解；②有效率高［21］：給藥3次，300 mg組癥狀基本緩解的比例達到51%～52%，給藥6次，該比例上升至56%～62%；③安全性高：半衰期短，藥物相關不良事件（adverse events，AE）發(fā)生率低（詳見下文）；④方便：每4周用藥1次比傳統(tǒng)每日服藥多次患者更能依從。

局限性：首先，生物制劑普遍存在的局限性為中和抗體的產(chǎn)生，易使機體產(chǎn)生耐藥性。4周皮下注射1次奧馬珠單抗的療法需要維持，否則停藥后數(shù)周易復發(fā)。其次，價格高，奧馬珠單抗治療難治性CSU在國內正處于Ⅲ期臨床試驗階段，國外定價150 mg約500美元。奧馬珠單抗的遠期不良反應尚待觀察。

五、安全性和耐受性

已發(fā)表的臨床試驗中，奧馬珠單抗主要的不良反應為鼻竇炎、鼻咽炎、上呼吸道感染、關節(jié)痛、頭疼、咳嗽。這與奧馬珠單抗治療過敏性哮喘出現(xiàn)的不良反應大致相同［23］?？傮w看來，大部分不良反應為輕、中度，且奧馬珠單抗組和安慰劑組不良反應發(fā)生率無明顯差別［24］。

一項ASTERIAⅠ，ASTERIAⅡ和GLACIAL的綜合分析顯示，150 mg、300 mg奧馬珠單抗組及安慰劑組因不良反應而中斷治療的患者比例分別為3.4%、3.6%和5.4%［21］。1～12周治療期間，150 mg組與300 mg組出現(xiàn)任意不良反應的比例無明顯差別（54.9%比51%），但均稍高于安慰劑組（42.6%），這說明不良反應的發(fā)生率與用藥劑量無明顯關系。ASTERIAⅠ和GLACIAL試驗的治療周期均為24周，然而第24周時不良反應發(fā)生率并沒有比12周時增加，說明延長藥物使用時間亦不會明顯提高不良反應發(fā)生率［21］。值得注意的是，安慰劑組重度不良反應發(fā)生率較奧馬珠單抗組高，說明這些不良反應可能與疾病本身相關，而與藥物無關。曾有報道2例患者在使用奧馬珠單抗治療期間，出現(xiàn)全身性過敏反應，但最后認為并非奧馬珠單抗引起［18］。奧馬珠單抗治療過敏性哮喘患者出現(xiàn)藥物過敏率為2%～3%，而治療難治性CSU的臨床試驗未觀察到過敏現(xiàn)象。奧馬珠單抗組并未出現(xiàn)治療相關的惡性腫瘤，研究期間也無死亡事件發(fā)生。

六、奧馬珠單抗在難治性慢性誘導性蕁麻疹中的應用

近年來，陸續(xù)有報道證實了奧馬珠單抗治療部分難治性慢性誘導性蕁麻疹的有效性，包括膽堿能性、冷性、日光性、熱性、皮膚劃痕癥、遲發(fā)性壓力性蕁麻疹［13］。Maurer等［25］對已發(fā)表的奧馬珠單抗治療慢性誘導性蕁麻疹的文獻進行了綜述，發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療皮膚劃痕癥、冷性和日光性蕁麻疹的有效性證據(jù)最足，但治療震動性血管性水腫和水源性、接觸性蕁麻疹缺乏有力證據(jù)。奧馬珠單抗在大部分病例中起效時間較快，甚至小于24 h，副作用少，耐受性好。因此，對皮膚劃痕癥、冷性和日光性等難治性慢性誘導性蕁麻疹患者，可考慮選用抗組胺藥聯(lián)合奧馬珠單抗。

七、治療前景

奧馬珠單抗治療難治性CSU的有效性和安全性已得到驗證，歐洲醫(yī)藥局推薦其作為標準劑量及4倍標準劑量第二代H1抗組胺藥物治療無效的CSU患者的三線治療用藥，優(yōu)先于環(huán)孢素的選用。300 mg奧馬珠單抗每4周給藥1次的方案能顯著改善患者的生活質量，且不良事件發(fā)生率低，應作為臨床醫(yī)生的選擇。然而，高昂的價格可能限制其廣泛應用于臨床治療。

本綜述主要基于3項Ⅲ期臨床試驗的研究結果，臨床試驗對于奧馬珠單抗治療CSU的安全性和有效性觀察時間有限，因此該部分結論可能有一定的偏倚，需要臨床醫(yī)師在使用奧馬珠單抗治療CSU過程中長期隨訪并加以總結。