諶 亮 彭 敏 翁一鳴 宋啟斌

武漢大學人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430060

在世界范圍內，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位［1］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，5 年生存率低于15%［2-3］。手術、放療和化療是治療肺癌的傳統(tǒng)方法，可以明顯改善NSCLC 患者的生存率，但由于診斷時大多數(shù)患者已是局部晚期或廣泛轉移，總體預后仍然很差［3］?；蛲蛔兊腘SCLC 患者對靶向治療較為敏感，酪氨酸激酶抑制劑的使用能顯著提高轉移性NSCLC 患者的存活率［4］。然而，發(fā)生基因突變的NSCLC患者僅占15%～20%，并且不可避免地出現(xiàn)耐藥［5］。免疫檢查點抑制劑通過恢復T 細胞介導的抗腫瘤的免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用，成為臨床治療肺癌的新方法。腫瘤微環(huán)境由血管、癌癥相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）和浸潤性免疫細胞組成［6］。大量研究已經提示免疫微環(huán)境在原發(fā)性肺癌的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。本文總結了免疫微環(huán)境中浸潤性免疫細胞在肺癌中的研究進展，以期發(fā)現(xiàn)影響疾病進展的新型生物標志物和分子靶標，并能夠設計新的治療策略。

1 骨髓細胞群

1.1 粒細胞和單核細胞

粒細胞和單核細胞系的髓樣細胞是先天免疫的組成部分，以各種方式促進腫瘤的發(fā)生［7］。Lavin［8］等對NSCLC 患者的腫瘤和匹配的非腫瘤組織的髓樣細胞進行基因組學分析，鑒定出腫瘤組織與非腫瘤組織的差異調節(jié)基因。Choi 等［9］對KRAS 驅動的NSCLC 原位移植小鼠模型的綜合分析揭示了骨髓-腫瘤相互作用網絡。根據分析結果可能設計針對腫瘤-基質串擾信號傳導途徑的治療策略。

1.2 樹突狀細胞

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）來源于髓樣細胞，能夠將腫瘤抗原交叉呈遞給引流淋巴結中的T 淋巴細胞［10］。腫瘤可以抑制DC 的功能或改變腫瘤微環(huán)境從而招募免疫抑制性DC。在NSCLC 患者中，DC 上調共抑制分子B7-H3 的表達，抑制T 細胞活性［11］。臨床前研究顯示，CCL21 基因修飾的DC-AdCCL21 細胞導致腫瘤負荷顯著減小，同時伴有廣泛單核細胞浸潤［12］。在晚期NSCLC 患者中進行的Ⅰ期臨床試驗 結果顯示，表達CCL21 的自體DC 進行腫瘤疫苗接種導致CD8+T 細胞浸潤增加以及腫瘤PD-L1 表達增加［13］。上述研究結果提供了將免疫治療與原位疫苗接種相結合治療策略的理論依據。

1.3 髓源性抑制細胞

髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一種異質細胞群，可抑制T 細胞增殖和細胞因子的產生［14］。MDSC 可以進一步分為多形核MDSCs（PMN-MDSCs）和單細胞MDSCs（M-MDSCs）。PMNMDSCs 具有許多中性粒細胞的形態(tài)學和表型特征，而M-MDSCs 與未成熟的單核細胞相似。在小鼠和人類腫瘤中，主要為表型與中性粒細胞相似的PMNMDSCs［15］。一項對NSCLC 患者的研究提示，內質網應激驅動的肌醇需要蛋白1（endoplasmic reticulum stressdriven inositol-requiring protein 1，IRE1）-X-box 結合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）信號轉導通路將常規(guī)中性粒細胞轉化為高免疫抑制凝集素型氧化低密度脂蛋白受體1（lectin-type oxidized low-density lipoprotein receptor 1，LOX1）+PMN-MDSCs［16］。鑒于NSCLC 患者中LOX1+MDSCs 顯著增加，未來的研究可能會評估LOX1+細胞作為NSCLC 治療預后生物標志物的潛力。另外，清除LOX1+PNM-MDSC 或者靶向IRE1-XBP1 途徑可能在NSCLC 的治療中具有潛在的應用。

1.4 腫瘤相關巨噬細胞

腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是NSCLC 免疫浸潤的重要成分，具有高度可塑性并表現(xiàn)出多種表型，包括M1 型（經典激活，抗腫瘤活性的促炎性反應）和M2 型（非經典激活，促血管生成和原始腫瘤活性的免疫抑制）［17］。在KRAS 驅動的小鼠模型中，表達白細胞介素（IL）-6 的TAM 與腫瘤細胞上的IL-6 受體相互作用，促進腫瘤細胞中STAT3 信號的激活［9］。Kumar 等［18］研究發(fā)現(xiàn)由CAFs 釋放的CXC-趨化因子配體1 觸發(fā)的免疫抑制性PMNMDSC 的浸潤增加。由于表型的異質性，TAM 與NSCLC 預后的相關性尚不清楚［19］，未來的研究旨在更全面地分析TAM在NSCLC 中的作用。

1.5 中性粒細胞

浸潤的中性粒細胞可以促進腫瘤相關的炎癥、血管生成和轉移，或通過抗腫瘤和細胞毒性介質的表達來抑制腫瘤生長［20］。在KRAS 驅動的小鼠模型中，中性粒細胞通過表達IL-1β 介導NF-κB 抑制劑的抗性［21］。此外，在甲基膽蒽誘導的肺癌小鼠模型中，中性粒細胞的消耗與肺癌發(fā)生顯著減少有關［22］。最近的一項研究顯示通過KRAS 驅動的肺腺癌細胞分泌可溶性受體的晚期糖基化終產物系統(tǒng)激活小鼠骨髓中的骨鈣素陽性成骨細胞,導致唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素F（sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin F，SiglecF）中性粒細胞的產生，SiglecF 中性粒細胞通過促進血管生成、骨髓細胞分化、T 細胞抑制和腫瘤細胞原位歸巢至肺以促進腫瘤生長［23］。

1.6 自然殺傷細胞

自然殺傷（natural killer，NK）細胞通過直接識別并殺傷腫瘤細胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮關鍵作用。雖然腫瘤細胞形成多種逃避CD8+T 細胞識別的策略，但也會受到NK 細胞的攻擊［24］。轉化生長因子β 是調節(jié)肺癌免疫微環(huán)境中NK 細胞應答的細胞因子，通過調控血管內皮生長因子、胎盤生長因子和γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的表達來介導NK 細胞向促血管生成表型極化［25］。NK 細胞功能失調狀態(tài)與人NSCLC 中NK細胞受體下調、脫粒減少和IFN-γ 表達減少有關［26］。最近的研究顯示，CD69、CD103 和CD49a 等標志物的表達可以區(qū)分組織駐留與循環(huán)NK 細胞［27］。NK 細胞亞群在肺癌發(fā)生中的作用仍有待闡明。

2 淋巴細胞群

2.1 T 淋巴細胞

浸潤腫瘤的T 淋巴細胞，特別是CD4+和CD8+T細胞及其免疫調節(jié)細胞因子發(fā)揮適應性免疫作用。CD8+T 細胞通過與T 細胞受體結合后產生IFN-γ、腫瘤壞死因子和顆粒酶B 靶向腫瘤細胞，導致腫瘤細胞清除［28］。然而，腫瘤采用多種方式抑制CD8+T 細胞的功能。例如，Treg 細胞可以直接抑制CD8+T 細胞的抗腫瘤效應［29］。此外，持續(xù)的抗原暴露可導致T 細胞功能紊亂或衰竭，其特征是效應器和記憶功能喪失［30］。程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑通過重新激活T 細胞對腫瘤的免疫應答效應發(fā)揮抗腫瘤作用［31］。在KRAS 驅動的小鼠模型中，PD-1 抑制導致CD4+TH1 細胞的所有亞群增殖和效應細胞因子產生增加，而CD4+和/或CD8+T 細胞耗竭與PD-1 抗體組合導致PD-1 阻斷的治療效果降低［32］。在CD4+T 細胞群中，免疫抑制性Treg 細胞和促炎性TH17 細胞之間的良好平衡與肺癌發(fā)生中的有效適應性免疫應答有關［33］。

2.2 B 淋巴細胞

腫瘤浸潤性B 細胞是免疫微環(huán)境的關鍵組成部分。在NSCLC 患者中，腫瘤浸潤性B 細胞和CD4+T 細胞位于三級淋巴結構內，高密度的濾泡B 細胞與更好的預后相關［34］。Bruno 等［35］發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤性B 細胞可將內源性腫瘤抗原呈遞給CD4+TIL 并在體外改變CD4+TIL 表型，而且活化的腫瘤浸潤性B 細胞與活化的IFN-γ+CD4+T 細胞應答相關。上述研究顯示，腫瘤浸潤B 細胞具有影響CD4+TIL 免疫功能的作用，可以作為NSCLC 免疫療法中潛在的新治療靶標。

3 結語與展望

對肺癌腫瘤免疫微環(huán)境的研究以及免疫抑制劑藥物的開發(fā)，開創(chuàng)了肺癌治療的新時代。與標準化療相比，免疫療法有可能成為NSCLC 晚期患者新的治療標準。然而，鑒定預測療效的生物標志物以優(yōu)化這些療法仍然是臨床面臨的挑戰(zhàn)。基于免疫微環(huán)境對腫瘤的影響機制開發(fā)合理設計的組合療法，最大限度地提高患者預后是未來需要探索的方向。