陳鵬典 楊卓欣 寧 艷▲ 劉 芳 劉昱磊 廖 堅(jiān) 于曉英 陳翠美

1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院中醫(yī)科，廣東深圳 518028；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市中醫(yī)院針灸科，廣東深圳 518033

產(chǎn)后抑郁（PPD）是指產(chǎn)褥期產(chǎn)婦在產(chǎn)后由于雌激素生理性懸崖式下降，外加內(nèi)外環(huán)境的刺激引起的以神經(jīng)心理體征為表現(xiàn)的精神癥狀，表現(xiàn)為緊張、易激惹、恐懼、沮喪，甚至出現(xiàn)傷嬰和自殺想法和行為，嚴(yán)重影響產(chǎn)褥期婦女的身心健康和生活質(zhì)量［1］。傳統(tǒng)西醫(yī)治療多用抗抑郁藥物，但存在影響哺乳、副作用大、價(jià)格昂貴等問(wèn)題。臨床上，傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療PPD 具有獨(dú)特的效果。隨著近些年越來(lái)越多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的深入開(kāi)展，中醫(yī)藥干預(yù)PPD 的機(jī)制研究也取得了可喜的進(jìn)展。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外PPD 病理機(jī)制和中醫(yī)藥干預(yù)后效應(yīng)的研究進(jìn)行綜述。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究顯示［2］，下丘腦-垂體-性腺軸（HPG 軸）和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）功能紊亂參與PPD 的發(fā)病機(jī)制。由于產(chǎn)婦分娩后出現(xiàn)HPG 軸的雌激素生理性懸崖式下降，外加內(nèi)外環(huán)境的刺激，最終引起PPD［3］。當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)，HPA 軸功能處于亢進(jìn)狀態(tài)，引起下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）水平升高，最終引起促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)酮或皮質(zhì)醇水平增多。同時(shí)，CRH 水平的提升也可對(duì)HPG 軸的促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致卵泡刺激素（FSH）和雌激素分泌受阻，進(jìn)一步加劇惡性循環(huán)［4］。此外，動(dòng)物研究結(jié)果顯示［5］，雌激素和位于前額皮層、海馬、下丘腦等參與人體情感調(diào)節(jié)的關(guān)鍵神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)雌激素受體（ER）結(jié)合障礙可阻礙相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮，而PPD 的產(chǎn)生及加重和ER 特別是ERβ 與雌激素結(jié)合異常而引起調(diào)節(jié)作用的紊亂更為密切。

趙瑞珍課題組［4,6-7］研究顯示，參芪解郁方（黨參、黃芪、郁金、酸棗仁、陳皮等）可一定程度提高PPD 大鼠外周血GnRH、FSH 和雌二醇（E2）水平，降低外周血CRH、ACTH、皮質(zhì)酮、促黃體生成素（LH）和相對(duì)升高的孕酮（P）水平，上調(diào)腦組織內(nèi)不同區(qū)域如前額皮質(zhì)、海馬、下丘腦的ER 蛋白特別是ERβ 蛋白的表達(dá)，并提高蔗糖水消耗、敞箱測(cè)試（OFT）水平與垂直得分，縮短強(qiáng)迫游泳測(cè)試（FST）不動(dòng)時(shí)間，改善腦組織病理?yè)p傷，從而通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)激素水平來(lái)發(fā)揮干預(yù)效應(yīng)。崔艷超等［8-9］研究發(fā)現(xiàn)，歸脾湯（黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、酸棗仁等）可降低PPD 大鼠外周血CRH、ACTH 和皮質(zhì)醇水平，升高體重、糖水消耗量、曠場(chǎng)垂直得分、曠場(chǎng)水平得分、掙扎時(shí)間和游泳時(shí)間，并顯著縮短不動(dòng)時(shí)間。

2 改善神經(jīng)遞質(zhì)水平

海馬和皮層作為參與調(diào)節(jié)機(jī)體情感變化的重要解剖結(jié)構(gòu)，所含神經(jīng)遞質(zhì)和代謝產(chǎn)物及其受體的變化為引起抑郁的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。在諸多神經(jīng)遞質(zhì)中，五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）參與調(diào)節(jié)情感、睡眠、記憶、食欲、性功能等活動(dòng)［10］。多巴胺（DA）既是NE 的前體，又是獨(dú)立的神經(jīng)遞質(zhì)，DA 能神經(jīng)元除調(diào)節(jié)軀體運(yùn)動(dòng)功能外，還參與調(diào)節(jié)情感、認(rèn)知、推理、思維、理解等精神活動(dòng)［11］。5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）是NE 的代謝產(chǎn)物，而3,4-二羥基苯乙酸（DOPAC）為DA的代謝產(chǎn)物。

唐啟盛課題組［12-14］研究發(fā)現(xiàn)，參芪解郁方可明顯提高PPD 大鼠前額皮質(zhì)和海馬區(qū)的5-HT、NE 和DA含量，上調(diào)前額葉皮層和海馬區(qū)的5-羥色胺1A 受體（5-HT1AR）蛋白表達(dá)并下調(diào)其去甲腎上腺素受體（α2AR）蛋白和多巴胺2 型受體（D2R）蛋白表達(dá)，可降低造模1 周前額皮質(zhì)和海馬區(qū)的5-HIAA 水平，提高造模4、6 周前額皮質(zhì)和海馬異常低下的5-HIAA水平，并提高前額皮質(zhì)的DOPAC 水平。呂凱等［15］研究發(fā)現(xiàn)，頤腦解郁方（刺五加、梔子、五味子等）可提高PPD 大鼠雙側(cè)海馬5-HT 含量，上調(diào)海馬CA3 區(qū)5-HT1AR 蛋白表達(dá)，顯著提高糖水消耗、OFT 水平與垂直得分，并縮短FST 不動(dòng)時(shí)間。汪濤等［16］研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散（柴胡、白芍、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓等）可提高PPD 大鼠海馬組織的5-HT、NE 和DA 含量，降低5-HIAA 含量，并明顯改善抑郁行為學(xué)指標(biāo)。

3 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能

近年研究［17］發(fā)現(xiàn)，T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)參與PPD 發(fā)病。輔助性T 細(xì)胞（Th）1/Th2 平衡以及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tr）/Th17 平衡一定程度上反映機(jī)體免疫系統(tǒng)的狀態(tài)，而一旦平衡發(fā)生漂移，Th1/Th2 比值及Th17 水平便升高，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫抑制及炎性反應(yīng)，引起PPD。Tr 和Th 為初始CD4+T 細(xì)胞的不同亞群。其中，Tr 和Th2 具有免疫抑制作用，可維持自身免疫耐受，而Th1 和Th17 特異性分泌炎性因子，引起細(xì)胞免疫亢進(jìn)，介導(dǎo)炎性反應(yīng)及自身免疫性疾病。白細(xì)胞介素-17（IL-17）為介導(dǎo)Th17 的促炎性因子，可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)如IL-1、IL-6 等表達(dá)，導(dǎo)致組織細(xì)胞浸潤(rùn)破壞。

唐啟盛課題組［18-21］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)激素突然停撤法建模2 周后，PPD 模型大鼠的T 淋巴細(xì)胞亞群出現(xiàn)從免疫激活轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种疲?jīng)中藥參芪解郁方干預(yù)4 周后可出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，可提高外周血異常低下的Tr 細(xì)胞水平，降低外周血IL-1β 和IL-6 水平，下調(diào)海馬區(qū)IL-1R 蛋白基因的表達(dá)，可明顯提高建模1 周后外周血低下的Th1 和Th2 細(xì)胞比例，降低建模1 周后異常升高的Th1/Th2 比值，并降低建模4 周后異常升高的Th1 和Th2 細(xì)胞比例以及Th17 細(xì)胞數(shù)量，并升高建模4 周后異常下降的Th1/Th2 比值以及Tr/Th17 細(xì)胞比例，從而通過(guò)調(diào)控Th1/Th2 以及Tr/Th17 等細(xì)胞免疫因子水平來(lái)干預(yù)PPD。

4 協(xié)調(diào)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)

越來(lái)越多的研究［22-23］發(fā)現(xiàn)，諸多細(xì)胞信號(hào)通路通過(guò)整合作用調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，增強(qiáng)突觸傳導(dǎo)，并調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性來(lái)干預(yù)PPD，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）通路、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路等。其中，ERK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制主要是激活腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的受體酪氨酸激酶B（TrkB），激活小分子G 蛋白，并活化ERK1/2［24］。作為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種關(guān)鍵因子，環(huán)磷腺苷反應(yīng)元結(jié)合蛋白（CREB）為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交匯點(diǎn)，而磷酸化是其活化的條件，有利于抵抗磷酸酶，延長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄活性［25］。此外，海馬P90 核糖體S6 激酶（RSK1）和絲裂原活化細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1（MEK1）蛋白磷酸化水平在ERK1/2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中與抑郁癥發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。AKT 為構(gòu)成細(xì)胞對(duì)外應(yīng)激反應(yīng)中的促進(jìn)細(xì)胞增殖、拮抗細(xì)胞凋亡和維持細(xì)胞重要功能的信號(hào)傳遞鏈，經(jīng)激活后的AKT 可促進(jìn)海馬區(qū)的神經(jīng)再生。mTOR 為AKT 的重要底物之一，通過(guò)調(diào)控下游與翻譯及轉(zhuǎn)錄相關(guān)的諸多蛋白磷酸化來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

謝萍課題組［26-30］研究發(fā)現(xiàn)，參歸仁合劑（當(dāng)歸、人參、酸棗仁等）可明顯上調(diào)PPD 模型大鼠下丘腦、額葉和海馬區(qū)的BDNF mRNA 表達(dá)以及p-MEK1 蛋白和MEK1 蛋白表達(dá)，上調(diào)額葉和海馬區(qū)的TrkB mRNA表達(dá)，上調(diào)額葉的p-CREB 蛋白和p-ERK1/2 蛋白表達(dá)，上調(diào)海馬的P-RSK1 蛋白表達(dá)，并改善外周血E2水平以及體重、食欲、活動(dòng)能力、興趣等行為。夏寶珠等［31-32］研究發(fā)現(xiàn)，越鞠甘麥大棗湯（蒼術(shù)、香附、神曲、梔子、川芎、炙甘草、淮小麥、大棗）可顯著上調(diào)PPD小鼠海馬AKT 和mTOR 磷酸化蛋白表達(dá)，并增加糖水消耗百分比和單位時(shí)間攝食量，明顯降低FST 和懸尾測(cè)試（TST）的絕望不動(dòng)時(shí)間，縮短陌生環(huán)境攝食測(cè)試（NSFT）中潛伏時(shí)間，提示可能通過(guò)AKT/mTOR 信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。張世嬌等［33］研究發(fā)現(xiàn)，逍遙合劑（柴胡、白芍、茯苓、當(dāng)歸、生姜、大棗、薄荷）可明顯上調(diào)PPD 大鼠下丘腦p-CREB 和p-ERK1/2 蛋白的表達(dá)，提升下丘腦5-HT、NE 和DA 水平，并有效改善其行為學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能以及協(xié)調(diào)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)等環(huán)節(jié)干預(yù)PPD，而HPG 軸和HPA 軸相關(guān)內(nèi)分泌激素、5-HT、DA、NE、5-HIAA、Th1/Th2、Tr/Th17 以及相關(guān)信號(hào)通路如ERK1/2 通路、AKT/mTOR 信號(hào)通路等和中醫(yī)藥干預(yù)PPD 效應(yīng)密切相關(guān)。然而，目前中醫(yī)藥干預(yù)PPD 機(jī)制研究尚存在以下不足：①多數(shù)實(shí)驗(yàn)采取的是激素模擬妊娠狀態(tài)（HSP）后突然停撤激素法致PPD 動(dòng)物模型，干預(yù)手段包括益腎調(diào)氣、補(bǔ)益心脾以及疏肝理氣等方劑，而中醫(yī)中藥強(qiáng)調(diào)的是辨證論治，尚缺乏病證結(jié)合的動(dòng)物模型，與臨床研究存在差距。②近年來(lái)有關(guān)中醫(yī)藥干預(yù)PPD 的機(jī)制研究大部分出自同一課題組，如參芪解郁方在干預(yù)PPD 機(jī)制領(lǐng)域取得長(zhǎng)足的進(jìn)展，但實(shí)驗(yàn)研究尚需繼續(xù)深入開(kāi)展，未來(lái)研究可利用多學(xué)科交叉優(yōu)勢(shì)，有望從基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)全方位揭示中醫(yī)藥干預(yù)PPD 的作用機(jī)制。③目前研究已證實(shí)ERK1/2 信號(hào)通路參與PPD 的發(fā)病機(jī)制，而ERK 信號(hào)通路是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的其中一條。MAPK 其他通路如ERK5、p38MAPK、c-jun 氨基末端激酶（JNK）是否也參與中醫(yī)藥干預(yù)PPD 的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究完善。