戴婷婷，黃建華，尹桃，唐紅英，胡林，黃琪

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1． 藥學(xué)部 2． 血管外科，湖南 長(zhǎng)沙410008）

近十余年來(lái)，靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）在兒科患者中的發(fā)病率在不斷地增加，但更多的兒科醫(yī)生仍缺乏VTE治療的經(jīng)驗(yàn)[1]。且國(guó)內(nèi)尚無(wú)無(wú)相關(guān)指南可參考。2018年11月，美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（American Society of Hematology，ASH）發(fā)布了《靜脈血栓栓塞管理指南：兒童靜脈血栓栓塞癥的治療》[2]，針對(duì)兒童VTE的治療提出了30條推薦意見(jiàn)，內(nèi)容涵蓋了兒童癥狀性以及無(wú)癥狀深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、中心靜脈導(dǎo)管（central venous access device，CVAD）相關(guān)靜脈血栓栓塞癥、腎靜脈血栓形成（renal vein thrombosis，RVT）、門(mén)靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral sino venous thrombosis，CVST）等的治療推薦等。本文結(jié)合指南的推薦意見(jiàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，重點(diǎn)解讀的是如何選擇兒童VTE的治療方式、療程等。通過(guò)解讀指南，以期為我國(guó)兒童VTE治療提供參考。

1 指南推薦等級(jí)分類(lèi)

依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則[3]，指南將推薦意見(jiàn)分為兩種[4]，一種是“強(qiáng)烈推薦”：這些建議得到了可靠的研究或其他令人信服的判斷的支持，額外的研究不太可能改變?cè)摻ㄗh。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，大多數(shù)患者的治療方案應(yīng)遵循指南建議；另一種推薦意見(jiàn)為“條件性推薦”：此種類(lèi)型的建議可能會(huì)通過(guò)后續(xù)其它研究得到加強(qiáng)或改變，這些建議中不同的選擇適合不同的患者，臨床醫(yī)生必須幫助每位患者達(dá)到符合其價(jià)值觀和偏好的治療決策。

2 DVT和PE的治療

2.1 癥狀性DVT和PE是選擇血栓清除術(shù)或放置下腔靜脈過(guò)濾器后抗凝？還是單獨(dú)抗凝治療？

對(duì)于癥狀性的DVT或PE的兒科患者，指南建議單獨(dú)抗凝治療，反對(duì)使用血栓清除術(shù)或放置下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）過(guò)濾器后抗凝（條件性推薦）。這是因?yàn)殡m然在某些情況下（例如繼發(fā)于VTE的心血管疾?。ㄇ谐g(shù)可能是合理的。然而，根據(jù)專(zhuān)家組的經(jīng)驗(yàn)這種情況很少見(jiàn)，無(wú)法通過(guò)極少數(shù)的導(dǎo)管血栓切除術(shù)案例來(lái)評(píng)估其可行性。

指南也反對(duì)使用IVC過(guò)濾器。這是因?yàn)閷?zhuān)家組考慮了使用IVC過(guò)濾器帶來(lái)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，并確定其用途應(yīng)保留用于某些病例（例如有絕對(duì)抗凝禁忌的DVT患者）。針對(duì)這些建議，指南共納入 8項(xiàng)兒童觀察性研究，共429例受試者，報(bào)告的總病死率為1.9%。由于放置過(guò)濾器引起的PE發(fā)生率為3.4%，在這些試驗(yàn)中沒(méi)有大出血事件發(fā)生。指南建議IVC過(guò)濾器應(yīng)該是臨時(shí)的，并且始終應(yīng)有明確的移除計(jì)劃。當(dāng)無(wú)抗凝絕對(duì)禁忌證時(shí)，應(yīng)重新開(kāi)始抗凝，并且去除過(guò)濾器。指南也指出將IVC過(guò)濾器置入體質(zhì)量＜10 kg的兒童身上是不可行的。

對(duì)于癥狀性的DVT或PE的兒科患者，指南專(zhuān)家組建議使用抗凝治療而不是不抗凝治療（強(qiáng)烈推薦）。這是因?yàn)楸M管兒童的直接證據(jù)有限，但有非常強(qiáng)烈的成人證據(jù)表明癥狀性VTE需要抗凝治療。此外，鑒于大多數(shù)VTE發(fā)生在患病的住院兒童中，并且VTE經(jīng)常危及生命。因此，專(zhuān)家組根據(jù)成人的推斷以及兒童癥狀性VTE的潛在后果建議使用抗凝治療。

2.2 無(wú)癥狀性DVT或PE選擇抗凝還是不抗凝？

對(duì)于無(wú)癥狀的DVT或PE的兒科患者，可以抗凝也可以不抗凝治療（條件性推薦）。這是因?yàn)槌扇说难芯拷Y(jié)果表明絕大部分的無(wú)癥狀性VTE不需要治療，此外已發(fā)表的兒科研究報(bào)告中，沒(méi)有任何數(shù)據(jù)能證明治療無(wú)癥狀性DVT能改善治療結(jié)局（這是因?yàn)橥ǔ２±盗醒芯恐袥](méi)有設(shè)置對(duì)照組，因此難以證明抗凝治療和不抗凝治療的效果）。但是由于成人和兒童的VTE之間存在主要的流行病學(xué)、解剖學(xué)和病理生理學(xué)差異[5]，使得需不需要抗凝治療較難推斷。兒童VTE的異質(zhì)性（上下肢靜脈系統(tǒng)、心臟血管、顱內(nèi)靜脈）和潛在生理學(xué)的異質(zhì)性（年齡、存在或不存在右向左分流等）導(dǎo)致專(zhuān)家組推薦根據(jù)患者個(gè)體因素來(lái)做出抗凝或不抗凝的決策。臨床醫(yī)生需要評(píng)估患者栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)、兒童的整體狀況、抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)以及父母的偏好來(lái)做出治療方式的選擇。

2.3 DVT和PE兒童患者，是選擇溶栓后抗凝？還是單獨(dú)抗凝？

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，溶栓不太可能降低發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE的風(fēng)險(xiǎn)，并且溶栓會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 因此，指南建議溶栓治療應(yīng)限于危及肢體或生命、且單獨(dú)抗凝不太可能成功的病例。對(duì)于患有DVT的兒科患者，指南建議單獨(dú)抗凝治療，反對(duì)溶栓后抗凝治療（條件性推薦）。專(zhuān)家組認(rèn)為VTE的大小和臨床影響等問(wèn)題對(duì)于確定溶栓的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)收益率非常重要。在大多數(shù)情況下，溶栓風(fēng)險(xiǎn)似乎太高而無(wú)法獲得潛在利益。與全身溶栓治療相比，目前還沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)證明通過(guò)介入放射學(xué)局部溶栓的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)及獲益。

對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的PE兒童患者，指南建議溶栓后抗凝治療，而不是單獨(dú)抗凝治療（條件性推薦）。而對(duì)于次大面積PE兒科患者，指南建議單獨(dú)抗凝治療，反對(duì)溶栓后抗凝治療（條件性推薦）。這是因?yàn)閷?zhuān)家組認(rèn)為，次大面積PE患者血流動(dòng)力學(xué)尚穩(wěn)定，而血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的PE會(huì)危及生命，而標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療的起效時(shí)間較慢，因此血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的PE兒童患者，指南建議溶栓后抗凝治療。

2.4 抗凝藥物的選擇

ASH指南專(zhuān)家組建議在患有癥狀性DVT或PE的兒科患者中使用低分子肝素LMWH或維生素K拮抗劑（條件性推薦）。具體藥物的選擇應(yīng)取決于患者的價(jià)值觀和偏好、衛(wèi)生服務(wù)資源、合并癥等。對(duì)于大多數(shù)病例，指南建議使用LMWH而非普通肝素UFH，因?yàn)長(zhǎng)MWH具有以下優(yōu)勢(shì)：藥代動(dòng)力學(xué)反應(yīng)更容易預(yù)測(cè)、所需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整更少、皮下給藥(因此不需要專(zhuān)用的靜脈給藥導(dǎo)管)以及發(fā)生免疫性血小板減少癥和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)可能更低[6]。指南也不推薦使用直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant，DOAC）包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群和Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。因?yàn)檫@些藥物在兒科患者中應(yīng)用的資料十分有限，大多數(shù)研究都是在兒童中評(píng)估藥物PK/PD特性的I期臨床試驗(yàn)[7]。

2.5 抗凝治療的療程

對(duì)于誘發(fā)性的DVT或PE的兒科患者，指南建議使用抗凝治療≤3個(gè)月（條件性推薦）。兒童期的血栓形成幾乎都為“誘發(fā)性”，即原因?yàn)榭梢宰R(shí)別的基礎(chǔ)疾病和危險(xiǎn)因素。最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素是留置中心靜脈導(dǎo)管（central venous catheter，CVC），其他危險(xiǎn)因素包括手術(shù)、創(chuàng)傷、感染等。專(zhuān)家組指出，對(duì)于兒童誘發(fā)性的DVT或PE，最佳抗凝治療的確切持續(xù)時(shí)間尚不清楚，目前正在進(jìn)行的研究比較了不同抗凝持續(xù)時(shí)間的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。在繼發(fā)因素得到解決的情況下，治療＞3個(gè)月是不合理的。但是對(duì)于持續(xù)存在引起DVT / PE的致病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，可以考慮更長(zhǎng)時(shí)間的抗凝。

對(duì)于非誘發(fā)性的DVT或PE的兒科患者，指南建議使用抗凝治療6～12個(gè)月（條件性推薦）。如果沒(méi)有明確的疾病或危險(xiǎn)因素（包括CVC）會(huì)使患者易于形成血栓，則考慮非誘發(fā)性VTE。兒童很少發(fā)生非誘發(fā)性血栓形成。非誘發(fā)性VTE的治療與誘發(fā)性VTE類(lèi)似，但療程更長(zhǎng)（6～12個(gè)月而非 3個(gè)月）。由于非誘發(fā)性的DVT或PE兒科研究數(shù)據(jù)很少，因此只能通過(guò)成人數(shù)據(jù)來(lái)推斷可能延長(zhǎng)抗凝治療療程有利于降低VTE復(fù)發(fā)率。但是由于與成人相比，兒童的出血風(fēng)險(xiǎn)和延長(zhǎng)抗凝療程對(duì)生活質(zhì)量的影響會(huì)更高，所以對(duì)于非誘發(fā)性的DVT或PE的兒科患者的抗凝療程，應(yīng)綜合考慮患者的價(jià)值觀和偏好。

3 CVAD相關(guān)性血栓的治療

3.1 兒童癥狀性CVAD相關(guān)性血栓形成患者，應(yīng)該去除功能正常的CVAD嗎？

CVAD是兒童VTE最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，在新生兒中，約90%的VTE與CVAD相關(guān)，而在年齡較大的兒童中其相關(guān)性超過(guò)60%[5]。在一項(xiàng)納入193例置入CVAD的嬰兒的病例系列研究中，中心靜脈或心內(nèi)血栓形成的發(fā)病率為13%[8]。

在癥狀性CVAD相關(guān)性血栓形成的兒科患者中，指南建議無(wú)需移除功能正常的CVAD（條件性推薦）。這是因?yàn)槿绻迦胄碌腃VAD會(huì)引起新的血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致新的血栓形成。因此專(zhuān)家組認(rèn)為，單獨(dú)的抗凝藥物治療癥狀性CVAD相關(guān)性血栓可能使得并發(fā)癥最小化，因此不需要拔除功能正常的導(dǎo)管。

但是對(duì)于雖然進(jìn)行了抗凝藥物治療，但血栓癥狀繼續(xù)惡化的患者，指南建議在此種情況下可以拔除也可以不拔除功能正常的CVAD（條件性推薦）。如果可以容易地獲得替代的靜脈通路，那么在患者癥狀?lèi)夯闆r下去除CVAD是合適的。臨床醫(yī)生需考慮保留現(xiàn)有的靜脈通路的價(jià)值、潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)和血栓癥狀進(jìn)一步惡化等的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行個(gè)體化的治療。

3.2 兒童癥狀性CVAD相關(guān)性血栓形成患者，應(yīng)該去除無(wú)功能的或不再需要的CVAD嗎？

對(duì)于無(wú)功能的或不再需要的CVAD，指南推薦去除導(dǎo)管，對(duì)于無(wú)功能的或不再需要的CVAD，指南推薦去除導(dǎo)管，并且建議抗凝治療數(shù)天后去除CVAD，而不是立即（條件性推薦）。這是因?yàn)槿绻跊](méi)有中心靜脈通路的情況下可以充分進(jìn)行原發(fā)病的治療，去除導(dǎo)管可以避免感染等發(fā)生。由于在經(jīng)過(guò)幾天的抗凝治療后，可以盡量避免因移動(dòng)栓子導(dǎo)致PE或反常腦卒中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 CVAD相關(guān)的淺靜脈血栓形成應(yīng)該使用抗凝治療嗎？

指南建議在CVAD相關(guān)性淺靜脈血栓形成的兒科患者中可以使用抗凝治療或不抗凝（條件性推薦）。雖然基于此建議的直接或間接數(shù)據(jù)非常少，但AHA指南專(zhuān)家組的集體經(jīng)驗(yàn)表明，在大多數(shù)患者中，不進(jìn)行抗凝治療是合理的。然而專(zhuān)家組表示對(duì)于CVAD仍在發(fā)揮作用并且仍需要靜脈通路的患者以及癥狀進(jìn)展的患者，抗凝治療是合理的。

4 右心房血栓形成的兒科患者應(yīng)使用溶栓或手術(shù)血栓切除術(shù)后抗凝還是單獨(dú)抗凝治療？

對(duì)于患有右心房血栓形成的兒科患者，指南建議單獨(dú)抗凝治療，反對(duì)溶栓或手術(shù)血栓切除術(shù)后抗凝（條件性推薦）。指南納入了28項(xiàng)觀察性研究（病例系列研究或病例報(bào)道，沒(méi)有間接使用成人數(shù)據(jù)），這些研究中總共包括41例未接受抗凝治療和30例僅接受抗凝治療的患者，以及65例接受溶栓或血栓切除術(shù)的患者。這些研究結(jié)果表明，在65例接受溶栓或血栓切除術(shù)的患者中，有10例（15.4%）死亡（其中溶栓4例死亡、血栓切除術(shù)6例死亡）。而30例單獨(dú)接受抗凝治療的患者中有 2例（6.7%，沒(méi)有說(shuō)明是否與VTE相關(guān)）死亡，而41例未接受抗凝治療的患者中有4例（9.98%）死亡。

指南專(zhuān)家組指出由于這些研究中存在非常嚴(yán)重的偏倚和不精確性，因此這些治療措施帶來(lái)的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)是不確定的。鑒于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，專(zhuān)家組認(rèn)為在大多數(shù)情況下單獨(dú)使用抗凝治療是合理的。然而在個(gè)別情況下，血栓的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、大小和活動(dòng)性可能決定更積極的治療，血栓切除術(shù)與溶栓治療的選擇取決于患者和家屬的可接受性以及干預(yù)措施的可行性。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體病情選擇相應(yīng)的治療措施。

5 新生兒RVT的治療

兒童的RVT大多繼發(fā)于腎病綜合征和腎移植[9]。對(duì)于新生兒RVT患者，指南建議使用抗凝治療（條件性推薦）。這是因?yàn)闉楸苊釸VT導(dǎo)致的高血壓和腎臟損害，專(zhuān)家組認(rèn)為抗凝治療具有潛在的獲益。同時(shí)指南指出疾病的嚴(yán)重程度、年齡、孕齡和血小板減少程度將影響抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于非危及生命的新生兒RVT，指南建議單獨(dú)抗凝治療，反對(duì)溶栓后抗凝治療（強(qiáng)烈推薦）。該推薦的證據(jù)來(lái)自于9項(xiàng)觀察性研究，共175例患者，其中接受溶栓治療的患者獲益非常小。指南專(zhuān)家組認(rèn)為與這些研究納入的接受溶栓的患者通常病情更嚴(yán)重、有雙側(cè)RVT、并且有較差的腔靜脈受累有關(guān)，并且研究者沒(méi)有針對(duì)這些因素進(jìn)行調(diào)整，因此可能使得溶栓的獲益較少。然而，該小組高度重視避免溶栓的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是在新生兒中，因此對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)非常低的病例（即單側(cè)RVT）提出了這一建議。因此，盡管質(zhì)量證據(jù)質(zhì)量很低，但由于高質(zhì)量的傷害或高成本證據(jù)，專(zhuān)家組提出了強(qiáng)有力的建議。

對(duì)于危及生命的RVT的新生兒中使用溶栓，指南建議溶栓后抗凝治療，而不是單獨(dú)抗凝治療（條件性推薦）。當(dāng)病情危及生命（即雙側(cè)血栓形成）時(shí)，專(zhuān)家組認(rèn)為溶栓的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

6 新生兒PVT的治療

兒童可能會(huì)因肝移植、感染、脾切除、鐮狀細(xì)胞病、化療或存在抗磷脂抗體而繼發(fā)PVT[10]。對(duì)于閉塞性血栓、肝移植后PVT和先天性、特發(fā)性PVT的兒科患者，指南建議使用抗凝治療（條件性推薦）。而對(duì)于非閉塞性血栓或門(mén)靜脈高壓的PVT兒科患者，則不建議使用抗凝治療（條件性推薦）。指南共納入了3項(xiàng)觀察性研究，其中兩項(xiàng)是臍靜脈導(dǎo)管插入術(shù)的隨訪研究，這兩項(xiàng)研究中共報(bào)告了100例新生兒中的43例和100例新生兒中的 1例發(fā)生了PVT。第三項(xiàng)研究報(bào)告了133例患有PVT的兒童回顧性隊(duì)列。在沒(méi)有抗凝治療的患者中，70%至77%的非閉塞性血栓患者和31%至48%的閉塞性血栓患者自發(fā)消退PVT。由于這些研究中存在非常嚴(yán)重的偏倚以及估計(jì)數(shù)不精確，因此影響的確定性非常低。

指南提出對(duì)于不抗凝的兒童，后續(xù)器官功能的監(jiān)測(cè)很重要，因?yàn)槿舫霈F(xiàn)器官功能障礙，可能需要重新調(diào)整治療方案。

7 CVST的治療

ASH指南專(zhuān)家組建議在沒(méi)有出血的CSVT兒科患者中使用抗凝治療（強(qiáng)烈建議）。雖然指南引用的是成年患者的間接證據(jù)，并且證據(jù)確定性也非常低，但仍然強(qiáng)烈推薦抗凝治療。

對(duì)于有出血的CSVT兒科患者，指南仍推薦使用抗凝治療（條件性推薦）。由于指南納入的研究中腦出血患者缺乏特異性證據(jù)，該小組的集體專(zhuān)業(yè)知識(shí)表明，出血性CSVT患者的預(yù)后較差，導(dǎo)致該建議具有條件性。

對(duì)于CSVT患者，指南不建議溶栓后抗凝。相反指南推薦單獨(dú)抗凝治療（條件性推薦）。雖然指南引用的證據(jù)并未明確區(qū)分全身溶栓與導(dǎo)管溶栓，但由于接受溶栓治療的患者可能使病情加重，結(jié)果更差，導(dǎo)致證據(jù)溶栓獲益的確定性非常低。同時(shí)也沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支持從干預(yù)中受益的特定亞組。根據(jù)專(zhuān)家組的集體經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于沒(méi)有缺血證據(jù)的CSVT兒童，沒(méi)有理由使用溶栓治療。

8 先天性蛋白C缺乏導(dǎo)致的暴發(fā)性紫癜的治療

新生兒暴發(fā)性紫癜是一種罕見(jiàn)的危及生命的疾病，其特征為彌散性血管內(nèi)凝血及出血性皮膚壞死。ASH指南專(zhuān)家組建議在蛋白C缺乏導(dǎo)致的先天性暴發(fā)性紫癜的兒科患者中使用蛋白C替代而不是抗凝治療（條件性推薦）。由于蛋白C替代品的長(zhǎng)期有效性優(yōu)于抗凝治療，并且沒(méi)有抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此指南推薦使用其治療，但是蛋白質(zhì)C價(jià)格昂貴可能限制了它在部分人群中的使用。

對(duì)于蛋白C缺乏而患有先天性暴發(fā)性紫癜的兒科患者，指南提出可以進(jìn)行肝移植或不進(jìn)行肝移植（條件性推薦）。肝移植雖然可以有效治療蛋白C缺乏癥，但移植后存在急性和慢性風(fēng)險(xiǎn)和護(hù)理負(fù)擔(dān)。但另一方面，隨著兒童的成長(zhǎng)，蛋白C替代品的長(zhǎng)期維持變得越來(lái)越昂貴和困難，并且長(zhǎng)期抗凝治療具有顯著的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，指南提出其最佳治療方式取決于患兒家庭的價(jià)值觀和偏好，以及當(dāng)?shù)氐男l(wèi)生服務(wù)因素。

目前兒童血栓栓塞性疾病的治療主要是根據(jù)成人的數(shù)據(jù)外推得來(lái)的，關(guān)于新生兒和兒童年齡組中的治療策略以及治療藥物的安全性和有效性現(xiàn)有資料非常有限，因此對(duì)患者的治療必須權(quán)衡其獲益和風(fēng)險(xiǎn)。指南中強(qiáng)烈推薦的建議較少，大多都是條件性推薦，即不同的選擇適合不同的患者。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，則需要根據(jù)患者的具體情況和條件來(lái)做出相應(yīng)的治療決策。