張運輝，楊夢琳，伍大華

(1.重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W校中醫(yī)學院，重慶 404120；2.湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)基礎(chǔ)學院，湖南 長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學中西結(jié)合醫(yī)院,湖南 長沙 410006)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)即老年性癡呆癥類型之一，具有致殘率高、死亡率高的特點，是一種以進行性癡呆為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，其特征性病理變化為大腦皮層萎縮，伴有淀粉樣β蛋白(Aβ)聚集所致的老年斑、Tau蛋白異常磷酸化所引起的神經(jīng)元纖維纏結(jié)、記憶性神經(jīng)元廣泛凋亡及變性、突觸的大量丟失。進入21世紀以來，隨著我國人口的老齡化進程加快，AD的發(fā)病率呈逐年上升態(tài)勢。近年來，國內(nèi)外學者對AD發(fā)病機制的研究取得了突破性的進展，目前認為占主導的主要是膽堿能系統(tǒng)學說、β-淀粉樣級聯(lián)學說、Tau蛋白過度磷酸化學說、氧化應(yīng)激反應(yīng)及自由基學說、炎癥反應(yīng)學說、神經(jīng)細胞凋亡學說及突觸可塑性損傷學說等。目前，西醫(yī)治療AD尚無法完全治愈，而中藥單體及其有效成分從中醫(yī)整體觀念出發(fā)，對于復(fù)雜疾病的形成和發(fā)展進程可以進行多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑的調(diào)控，這種作用優(yōu)勢非常切合AD發(fā)病的多因素和復(fù)雜病理生理機制。中藥單體及其有效成分經(jīng)過長期的實驗研究和臨床實踐，其治療效果已得到人們充分的肯定，并且具有安全性高和副作用少的優(yōu)勢，因此其對AD的干預(yù)機制也愈加受到關(guān)注與重視。中藥的成分及作用機制較復(fù)雜，研究相對欠缺，而中藥單體的成分較單一而具體，其研究較多而深入。近年來，越來越多的學者致力于中藥單體及其有效成分干預(yù)AD發(fā)病機制的研究，其機制主要通過改善膽堿能系統(tǒng)學說、抑制β-淀粉樣蛋白聚集及Tau蛋白過度磷酸化、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)及清除自由基、拮抗炎癥反應(yīng)、抑制神經(jīng)元凋亡和改善突觸可塑性損傷等方面，以保護神經(jīng)元，能有效地延緩和抑制AD的發(fā)生發(fā)展，從而起到了極大地防治AD的作用。本文現(xiàn)將近5年中藥單體及其有效成分干預(yù)AD發(fā)病機制的研究進展做一綜述。

1 抑制AD的β淀粉樣蛋白聚集和Tau蛋白的異常磷酸化

大量研究證實，以淀粉樣β蛋白(Aβ)沉積所形成的神經(jīng)元斑塊(SP)和高度磷酸化Tau蛋白聚集所導致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)嚴重妨礙了大腦的學習記憶功能，是AD的主要病理特征，而且Aβ異常聚集和Tau蛋白過度磷酸化都會導致神經(jīng)元廣泛的丟失，最終導致學習記憶力喪失。因此，拮抗淀粉樣β蛋白(Aβ)聚集和Tau蛋白過度磷酸化是干預(yù)AD發(fā)病的主要措施之一。

梅崢嶸等[1]研究發(fā)現(xiàn)，葛根素提取物通過抑制β-分泌酶蛋白的表達，拮抗β-分泌酶的活力減少Aβ的生成，從而對AD細胞模型起到保護作用。楊曉穎等[2]實驗發(fā)現(xiàn)，何首烏提取物二苯乙烯苷可能通過下調(diào)APP、PS1基因的表達，從而對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠起到保護作用。吳燕春等[3]實驗證實，絞股藍正丁醇能通過拮抗快速老化SAMP8小鼠APP蛋白的生成，下調(diào)Aβ蛋白的表達，從而起到防治AD的作用。楊翠翠等[4]實驗發(fā)現(xiàn)，山茱萸環(huán)烯醚萜苷能通過拮抗岡田酸擬AD細胞模型Scr在Tyr416位點的磷酸化降低其抑制PP2Ac磷酸化，從而恢復(fù)PP2A活力，促進Tau蛋白的去磷酸化，最終抑制Tau蛋白高度磷酸化，提示山茱萸環(huán)烯醚萜苷可能有利于治療AD。謝文執(zhí)等[5]研究證實，頭頂一顆珠水煎液能提高岡田酸誘導AD模型大鼠腦海馬PP2A活性，下調(diào)Tau蛋白磷酸化水平，從而改善AD模型大鼠學習記憶能力。

2 改善AD膽堿系統(tǒng)

大量的研究表明，在AD的發(fā)生和發(fā)展過程中，膽堿能神經(jīng)細胞的丟失被認為是引起癡呆的重要因素之一。AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)細胞損害嚴重，同時腦組織中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性明顯減低，但是乙酰膽堿酯酶(AchE)活性卻顯著增強，因此乙酰膽堿含量明顯下調(diào)，最終導致以學習記憶衰退和認知功能障礙為主的臨床表現(xiàn)，從而產(chǎn)生癡呆癥狀。所以改善膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能成為干預(yù)AD發(fā)病的重要方法之一。

帕麗達·阿不力孜等[6]實驗顯示，阿里紅提取物乙酸乙酯部位能降低Aβ誘導的AD模型大鼠AchE活性，從而改善AD模型大鼠的學習記憶能力。張忠立等[7]研究發(fā)現(xiàn)，延齡草提取物能降低H/MAD模型大鼠的AchE含量，從而增強H/MAD模型大鼠的學習記憶能力。楊久山等[8]實驗發(fā)現(xiàn)，連翹酯苷能抑制東莨膽堿致AD模型小鼠大腦皮層AchE活性，從而提高AD模型小鼠的學習記憶功能。王海波等[9]實驗證明，鉤藤生物堿部位能提高D-半乳糖模型大鼠血清ChAT水平，降低AchE活性，從而改善AD大鼠的學習記憶能力。王虎平等[10]實驗發(fā)現(xiàn)，當歸多糖能上調(diào)AD模型大鼠血清ChAT水平，下調(diào)AchE活性，從而提高AD大鼠的學習記憶能力。荊治華等[11]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物能增強T2DM伴AD模型大鼠腦內(nèi)ChAT水平，抑制AchE活性，從而改善AD大鼠的空間記憶能力。

3 拮抗氧化反應(yīng)及清除自由基

大量研究證實，氧化應(yīng)激損害是AD病理產(chǎn)生的早期特征。大腦退化過程中，神經(jīng)元細胞膜上不飽和脂肪酸不斷被氧化，產(chǎn)生大量自由基，生成過氧化脂質(zhì)(LPO),毒性最突出的是代謝產(chǎn)物中丙二醛(MDA)，妨礙神經(jīng)元的正常代謝和正常功能。而機體存在自由基清除系統(tǒng)，最重要的是超氧化物歧化酶(SOD)與谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)等抗氧化系統(tǒng)。因此抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)及清除自由基成為干預(yù)AD發(fā)病的重要措施之一。

吳燕春等[12]實驗發(fā)現(xiàn)，絞股藍正丁醇提取物能促進AD模型小鼠SOD、GSH-Px產(chǎn)生，拮抗MDA的生成，從而提高AD小鼠學習記憶能力。汪婷婷等[13]研究證實，染料木素能提高D-半乳糖聯(lián)合Aβ25-35雙側(cè)海馬注射誘導AD模型大鼠血清SOD活性和GSH-Px含量，減低血清MDA含量，從而增強AD模型大鼠學習記憶能力。陳寧園[14]研究發(fā)現(xiàn)，火麻仁提取液能提高D-半乳糖模型大鼠腦組織SOD活性，降低MDA含量，從而改善AD模型大鼠學習記憶障礙。潘艷芳等[15]實驗證實，大黃酚能拮抗Aβ1-42誘導AD模型大鼠MDA含量，提高SOD活力和GSH-Px含量，從而提高AD模型大鼠學習記憶能力。 馮超等[16]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素能提高Aβ1-42誘導AD模型大鼠SOD、GSH-Px活性，下調(diào)MDA的含量，從而使AD模型大鼠發(fā)揮抗氧化作用。

4 抑制AD神經(jīng)元凋亡

多項研究證實，神經(jīng)元的廣泛丟失是AD的主要病變特征之一，從而導致AD患者的學習記憶障礙。AD的細胞凋亡機理與Aβ高度聚集、下調(diào)拮抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白表達、激活促神經(jīng)元凋亡蛋白Bax過表達、氧化應(yīng)激反應(yīng)、半胱天冬酶(Caspase)激活、細胞周期中諸多因素調(diào)控異常及能量代謝失常密切相關(guān)。因此，拮抗神經(jīng)元凋亡成為干預(yù)AD發(fā)病的重要內(nèi)容之一。

王瑞婷等[17]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩莖葉總黃酮通過上調(diào)Bcl-2的表達，下調(diào)Bax的表達，從而抑制Aβ25-35誘導AD模型大鼠海馬神經(jīng)元凋亡。張玥等[18]研究證實，靈芝三萜類化合物能抑制AD模型大鼠海馬凋亡陽性細胞減少，從而減少AD大鼠海馬神經(jīng)元凋亡。李悅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，瑣瑣葡萄多糖能增加Aβ25-35誘導AD模型大鼠正常海馬神經(jīng)元數(shù)量，降低神經(jīng)元異常凋亡率，發(fā)揮改善AD學習記憶能力和保護神經(jīng)元的作用。林茂等[20]實驗發(fā)現(xiàn)，綠原酸可以提高Aβ25-35誘導PC12細胞的細胞存活率，減少凋亡率，降低Caspase-3的表達，從而抑制Aβ25-35致PC12細胞凋亡。葉茂盛等[21]研究證實，人參皂苷Rg1能減少Aβ致AD模型大鼠海馬組織TUNEL陽性細胞，從而抑制Aβ誘導AD大鼠的細胞凋亡。黃佳佳等[22]研究發(fā)現(xiàn)，蒲公英總黃酮能上調(diào)提高Bcl-2的表達，抑制Bax蛋白的表達，從而減少Aβ25-35致神經(jīng)元細胞的細胞凋亡。葉茂盛等[23]實驗證實，姜黃素能能降低Aβ致AD模型大鼠海馬組織CA1區(qū)TUNEL陽性細胞，從而抑制Aβ誘導AD大鼠的細胞凋亡。

5 拮抗AD炎癥反應(yīng)

大量的研究顯示，大腦的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是AD的重要特征之一，其能引起AD患者神經(jīng)元大量的凋亡。而神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生主要因為小膠質(zhì)細胞的激活。Aβ能夠激活星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，引起大量炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生如炎性細胞因子損傷(其中典型的炎性細胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、趨化因子等；腦內(nèi)的大量炎癥介質(zhì)能直接損傷神經(jīng)元，并誘導Aβ的過度聚集，形成惡性循環(huán)。因此，抑制炎癥反應(yīng)成為干預(yù)AD發(fā)病的重要方法之一。

ZENG等[24]研究證實，淫羊藿苷可能通過阻滯TAKI/IKK/NF-κB及JNK/P38MAPK通路,拮抗神經(jīng)炎癥發(fā)揮對AD炎癥小鼠的保護作用。楊柏齡等[25]實驗發(fā)現(xiàn)，短管兔耳草總黃酮能降低SAMP8小鼠腦皮層及海馬CA1區(qū)組織IL-1、IL-6、TNF-α含量，從而改善SAMP8小鼠行為學。單鐵英等[26]研究證實，黃芪提取物能通過拮抗COX-2和iNOS等信號轉(zhuǎn)導途徑，從而提高Aβ25-35誘導AD模型大鼠學習記憶能力。周天等[27]實驗證實，通天草能降低APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織IL-1β、TNF-α含量，從而改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠學習記憶能力。張路贏等[28]研究發(fā)現(xiàn)，血竭素高氯酸鹽能上調(diào)AD模型大鼠海馬組織的TGF-β1和p-SMAD2的表達水平，從而抑制AD模型大鼠的炎癥反應(yīng)，改善其學習記憶能力。

6 改善AD突觸可塑性

國內(nèi)外學者一致認為，突觸可塑性是一種與學習記憶密切相關(guān)的細胞機制，神經(jīng)突觸丟失是AD的早期重要的發(fā)病機理之一。突觸傳遞的長時程(LTP)增強一直被廣泛地認為是學習記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)之一。一般學者認為，LTP的產(chǎn)生需要N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)的誘發(fā)。NMDA受體是由不同亞單位NR1、NR2、NR3組成的異聚體，其能對突觸可塑性及皮質(zhì)和大腦海馬神經(jīng)元LTP的起主要調(diào)控作用。突觸素(SYP)是突觸早期損傷的特異性標志物。突觸后致密物質(zhì)(PSD)-95是突觸傳遞密切相關(guān)的主要蛋白之一，與突觸可塑性及其生物學功能緊密相關(guān)。多項實驗證實，cAMP-CREB-BDNF-LTP通路是探討AD海馬組織LTP及突觸可塑性的重要信號通路。因此，改善突觸可塑性成為干預(yù)AD發(fā)病的重要措施標之一。

林玲等[29]實驗發(fā)現(xiàn)，西紅花苷能增強海馬LTP和GAP-43的表達，從而改善AD模型大鼠的學習記憶能力。劉四軍等[30]實驗發(fā)現(xiàn)，石菖蒲有效成分可以上調(diào)NG108-5細胞體外誘導AD模型的突觸相關(guān)蛋白突觸素蛋白(SYP)表達來改善突觸功能，從而使學習記憶和認知能力提高。李小慧[31]實驗發(fā)現(xiàn)，淫羊藿次苷可通過提高BDNF/TrkB/CREB信號通路改善Aβ25-35誘導AD模型大鼠的突觸功能。周水妹等[32]研究發(fā)現(xiàn)，原花青素能通過上調(diào)CREB蛋白的表達，改善突觸可塑性，從而提高AD模型大鼠的學習記憶能力。馬麗娟[33]實驗發(fā)現(xiàn)，瑣瑣葡萄糖黃酮和瑣瑣葡萄糖多糖能提高Aβ25-35誘導AD模型大鼠海馬p-CREB、BDNF蛋白的表達，從而對海馬突觸有保護和增強作用。謝文執(zhí)[34]研究發(fā)現(xiàn)，頭頂一顆珠可提高OA誘導的AD模型大鼠海馬組織Synapsin、SYP、NMDA-2B三種突觸蛋白的表達，從而改善AD模型大鼠認知功能障礙的目的，且具劑量依賴性。

7 討論與展望

總之，隨著人類社會老齡化加劇，AD已經(jīng)成為影響老年人生活質(zhì)量的主要疾病之一，患病率呈逐年上升趨勢，但其機制尚不完全清楚，且目前臨床上只能改善AD患者的癥狀，尚無法根治，而中藥具有整體綜合治療，多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點作用的獨特優(yōu)勢，對于防治AD具有巨大的潛能。目前AD中藥治療尤其是一些中藥單體及其有效成分的在實驗研究和臨床應(yīng)用上已取得重大進展。以現(xiàn)代生物學對AD的研究成果為基礎(chǔ)，從多層次、多角度深入研究中藥單體及其有效成分干預(yù)AD發(fā)病的多途徑作用機制，有利于進一步提高中藥單體及其有效成分在AD防治中的臨床價值和醫(yī)學意義，同時為研發(fā)臨床療效更優(yōu)、毒性更小、副作用更少的AD防治藥物提供更多的思路和方向。