賴思奇

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳南山醫(yī)院腎內(nèi)科 廣東 深圳 518000）

1.研究背景

腎間質(zhì)纖維化是指在各種原發(fā)性及繼發(fā)性致病因素下所導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix ECM）異常增加，降解減少，沉聚于腎小球/腎間質(zhì)內(nèi)，引起腎臟組織形態(tài)學(xué)改變，導(dǎo)致腎單位丟失，腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。腎間質(zhì)纖維化是各種不同病理類型腎病進展為終末期腎病的共有的病變過程。動物實驗和臨床實驗都證明了腎間質(zhì)損傷程度加劇慢性腎臟病的惡化[1]。進入終末期腎臟病之后，患者需要長期透析或腎移植來維持生命。

2.腎間質(zhì)纖維化的致病因素

腎間質(zhì)纖維化病因多種多樣，臨床上常見接觸藥物或毒物所致腎間質(zhì)炎癥，例如隨著造影劑在臨床上應(yīng)用增加，造影劑所造成的腎間質(zhì)纖維化，也常見于先天性遺傳疾病，急性腎間質(zhì)腎炎持續(xù)進展，尿路堵塞，感染，腫瘤，免疫性疾病和代謝性疾病等[2]。

3.腎間質(zhì)纖維的發(fā)病機制

3.1 細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞與腎間質(zhì)纖維化

在慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展過程中都存在各種各樣的細(xì)胞因子參與，并相互作用。如涉及的核因子、腫瘤壞死因子（TNFa）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、TGFβ、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白（MCP-1）、醛固酮等均參與了腎間質(zhì)纖維化的進展[3-4]。

正常腎間質(zhì)組織中有少量的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤，它們可以起到清除感染物質(zhì)并促進組織修復(fù)。而腎病患者腎間質(zhì)的巨噬細(xì)胞數(shù)目明顯增多，同時可以產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，導(dǎo)致組織損傷和纖維化[5]。抑制腎組織中的巨噬細(xì)胞的表達(dá)及抑制巨噬細(xì)胞激活的細(xì)胞因子可以減輕腎間質(zhì)纖維化[6]。最近的研究發(fā)現(xiàn)在腎臟組織和動物模型中有肥大細(xì)胞浸潤，且浸潤程度與腎間質(zhì)炎癥呈正相關(guān)。鄭新民團隊發(fā)現(xiàn)在腎病患者中肥大細(xì)胞高表達(dá)補體C3aR，而C3a可趨化多種白細(xì)胞增強炎癥反應(yīng)，促進腎纖維化[7-8]。

3.2 蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷

蛋白尿不僅可以反映腎小球的損傷，而且持續(xù)漏出的尿蛋白可以導(dǎo)致腎間質(zhì)的損傷，是腎間質(zhì)纖維化進展的獨立因素[9]。腎小管重吸收過量的尿蛋白直接造成小管毒性，細(xì)胞溶酶體酶和補體釋放。尿液補體成分增加可在腎小管原位形成C5b-9膜攻擊復(fù)合物，C5b-9可上調(diào)腎小管IV型膠原和細(xì)胞熱休克蛋白47基因（heat shock protein 47，HSP47）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)；C5b-9可通過激活B7-H1轉(zhuǎn)錄合成使腎小管Fas基因上調(diào)，后者在激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑加速腎間質(zhì)纖維化進程中起關(guān)鍵作用。同時尿蛋白通過激活細(xì)胞凋亡途徑增加腎小管細(xì)胞的凋亡，促進腎間質(zhì)纖維化。

3.3 缺血缺氧對腎間質(zhì)的損傷

腎組織血供非常豐富，且對缺血、缺氧非常敏感。缺血、缺氧使腎小管上皮細(xì)胞脫落，凋亡，促進腎小管上皮細(xì)胞，間質(zhì)成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞纖維化作用。殘余的小管上皮細(xì)胞則發(fā)生代償，肥大，功能上適應(yīng)高代謝的需要而增加了氧耗，導(dǎo)致惡性循環(huán)，進一步加重腎間質(zhì)缺血缺氧狀態(tài)。Sun D等在馬兜鈴酸腎病模型中證實管周毛細(xì)血管丟失，缺氧加重是腎間質(zhì)纖維化的重要原因。

3.4 腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化

研究發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是腎間質(zhì)纖維化的重要機制之一。轉(zhuǎn)分化是指腎小管上皮細(xì)胞失去其上皮細(xì)胞的表型，獲得間葉細(xì)胞生物學(xué)的過程。EMT主要包括4個主要的關(guān)鍵步驟；上皮細(xì)胞失去細(xì)胞間連接的特征，如失去細(xì)胞間的連接分子E-Cadherin；新合成并表達(dá)a-SMA；上皮細(xì)胞基底膜完整性破壞；細(xì)胞遷移和浸潤能力增強。腎小管上皮細(xì)胞在損傷因素和微環(huán)境中發(fā)生改變的條件下，通過表型改變而發(fā)生轉(zhuǎn)分化為成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì)沉積引起腎間質(zhì)損傷，加速腎臟纖維化。

目前研究發(fā)現(xiàn)EMT過程中涉及多條信號通路和多種細(xì)胞因子參與，并公認(rèn)TGFβ是啟動和調(diào)節(jié)該過程的核心環(huán)節(jié)。TGFβ超家族包含近30個生長和分化因子，其中有TGFβs，活化素（activin）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）。下游的跨膜TGFβ受體是多個Smad蛋白，這些蛋白是TGFβ超家族信號傳遞的重要調(diào)控分子，并在不同層面受多種多樣的精確的調(diào)控。

TGF-β可以通過Smad依賴通路和非Smad依賴通路發(fā)揮作用。經(jīng)典的TGF-β/Smad信號通路：TGF-β信號通過激活受體TGF-βR1和TGF-βRⅡ絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，使受體激活Smad(R-Smad)磷酸化，R-Smad與共同型Smad(Co-Smad)形成復(fù)合體，信號傳遞到細(xì)胞核內(nèi)。細(xì)胞核內(nèi)Smads寡聚體結(jié)合DNA 和相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因的表達(dá)。R-Smad和Co-Smad可以在胞漿和細(xì)胞核間穿梭。抑制型Smad(I-Smad)可阻斷受體磷酸化R-Smad，啟動泛素化作用，受體復(fù)合物降解，這樣抑制了信號的傳導(dǎo)。此外還有非Smad依賴通路，可以介導(dǎo)TGF-β激活P38MAPKA、Snail、Wnt/β-catenin、JAKA/STAT信號通路[10]。

4.結(jié)論

綜上所述，腎小管間質(zhì)纖維化是各種原因引起的 腎臟疾病進展至終末期腎病的共同途徑，其病因復(fù)雜多樣，涉及到細(xì)胞因子，炎癥細(xì)胞，慢性缺血缺氧以及腎小管間質(zhì)轉(zhuǎn)分化等。了解腎間質(zhì)纖維化的病因及發(fā)病機制對延緩腎臟纖維化有重要意義。