高麗華,馬光朋,費運微,王智慧*

(1.吉林大學第二醫(yī)院 放射線科;2.吉林大學第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科,吉林 長春130041)

冠心病(CAD)是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因。盡管對其已有多種治療方式，如藥物治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和心臟搭橋手術(shù)等，但仍有高達1/3有癥狀的冠心病患者不適合或不能完全血管化。體外反搏(EECP)作為治療冠心病患者的一種有效無創(chuàng)治療方法，已被證明對心血管系統(tǒng)有各種有益的作用，如增加冠狀動脈灌注壓和動脈壁切應(yīng)力，減少心絞痛的發(fā)生和硝酸脂類藥物的使用，增加運動耐受性，提高良好的心理社會效應(yīng)和生活質(zhì)量等。AHA和ESC先后將體外反搏以Ⅱ類級別納入冠心病穩(wěn)定性心絞痛的治療指南。我國體外反搏專家委員會也發(fā)布了《中國體外反搏專家共識》[1]。近幾年國內(nèi)外對體外反搏的相關(guān)研究雖越來越多，但仍未有對其完全細致的闡述，現(xiàn)對體外反搏在冠心病治療中的相關(guān)機制和應(yīng)用做一綜述。

1 體外反搏(EECP)的定義及工作原理

體外反搏治療，是我國醫(yī)學界自主研發(fā)的一種治療全身缺血性疾病的方法，具有無創(chuàng)傷性、無痛苦的特點，在全球范圍內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用。心臟體外反搏治療的運行部件主要包括包扎于臀部、大腿部和小腿部的三組氣囊?；颊咂脚P在治療床上，胸部粘貼心電電極，指尖夾有指脈氧，兩者與EECP儀器的計算機系統(tǒng)相連，計算機屏幕可獲得患者的單導(dǎo)聯(lián)心電圖、血氧飽和度、運行后的反搏波和收縮波波形。EECP工作時，首先通過心電圖上的R波后觸發(fā)工作，在心臟進入舒張期始，三組氣囊自下而上以約50 ms時差依次進行序貫充氣加壓，在心臟舒張期末，三副氣囊同時放氣，完成一次治療，然后循環(huán)進行。在心臟的舒張期，EECP擠壓人體臀部和下肢動脈系統(tǒng)和靜脈系統(tǒng)，擠壓動脈系統(tǒng)，將下肢的動脈血驅(qū)返至人體腹主動脈和胸主動脈內(nèi)，提高了主動脈舒張期的壓力，冠狀動脈內(nèi)血流量和血流速度均升高，改善了心臟心肌的缺血缺氧情況，同時也增加了腦、腎等重要臟器血流灌注；擠壓下半身靜脈系統(tǒng)，增加了回流至右心的血流，根據(jù)Frnk-StarliIlg機制，EECP增加了每搏輸出量和心輸出量。在心臟的收縮期，三組氣囊同時排氣，使下半身的動靜脈血管打開，外周血管的阻力下降，從而降低了心肌耗氧量[2,3]。

2 EECP在冠心病治療中的機制及應(yīng)用

2.1 EECP的血流動力學效應(yīng)

EECP技術(shù)涉及在舒張早期以從遠端到近端的順序壓縮小腿、大腿和臀部的三對袖口的氣動充氣，緊接收縮之前同時放氣。舒張壓明顯升高，從而產(chǎn)生一個強逆流(反脈沖)的新鮮含氧血液到心臟和冠脈，而快速收縮前減壓產(chǎn)生一個“溢出”，降低收縮壓(收縮期卸載)，同時降低后負荷 。Michael等人研究了左心室導(dǎo)管插入術(shù)中中心主動脈、冠狀動脈和EECP的左心室血流動力學。結(jié)果表明，EECP能顯著提高冠脈平均血流速度和平均動脈壓，從而增加了心肌的供血供氧。且發(fā)現(xiàn)EECP對血流動力學的益處與IABP大致相當[4]。然而與IABP不同，EECP也增加靜脈回流，從而有助于增加心功能[5，6]。在小動脈生成網(wǎng)絡(luò)試驗中，EECP也顯示出明顯改善冠心病患者的冠狀動脈側(cè)支血流指數(shù)和血流儲備分數(shù)[7，8]。此外，一項全面的超聲心動圖研究顯示，EECP還可以改善冠心病患者的局部和全局左室功能[9]。Taguchi等證實EECP血流動力學機制與神經(jīng)體液因子的關(guān)系。他們在一組急性心肌梗塞患者中重現(xiàn)EECP的急性血液動力學益處，并發(fā)現(xiàn)EECP對血清腎素、醛固酮和兒茶酚胺水平?jīng)]有影響[6]。還證明EECP能提升心房鈉尿肽(ANP)的濃度，但無法提高腦鈉尿肽(BNP)的濃度。ABP水平的升高與右心房壓和肺毛細血管楔壓的增高同時發(fā)生，表明EECP在不施加額外的心室預(yù)負荷的情況下，使心房預(yù)負荷急劇增加，從而在不影響心室功能的前提下改善心功能。此外，與其他血液動力學改變技術(shù)不同，EECP不會導(dǎo)致心臟的早期電生理重塑，如QT間期的改變[10]。

2.2 EECP的剪切應(yīng)力相關(guān)效應(yīng)

隨著血管生物學的最新進展，研究者強調(diào)了血流剪切應(yīng)力與血管內(nèi)皮之間的關(guān)系，并且已經(jīng)對動脈粥樣硬化的疾病模型以及EECP如何發(fā)揮治療作用形成了見解。低內(nèi)皮剪切應(yīng)力(ESS)在局部血液動力學環(huán)境中起著重要的作用，通過復(fù)雜的機械信號接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,較低的ESS 最終促進基因表達的調(diào)節(jié),并導(dǎo)致血管內(nèi)皮表現(xiàn)為動脈粥樣硬化表型,促進了動脈粥樣硬化的早期形成。Chatzizisis等[11].詳細介紹了內(nèi)皮剪切應(yīng)力和血管重塑的作用，并推斷EECP的動脈保護作用也可歸因于改善內(nèi)皮血流條件，導(dǎo)致ESS增加[12]。已知生理內(nèi)皮剪切應(yīng)力在15-70dyn/cm2范圍內(nèi)，而100-400dyn/cm2則被認為對內(nèi)皮有害。如前所述，體外反搏治療時，冠狀動脈內(nèi)血流動力學特征是局部冠脈舒張壓增加，血流量更加豐富。EECP誘導(dǎo)的系統(tǒng)性ESS增加不超過30-60dyn/cm2的水平，據(jù)推測可以帶來無風險的益處[13]。ESS的增加是否可以直接推斷為對動脈的保護防止形成動脈粥樣硬化仍尚有爭議。需更大樣本量，更系統(tǒng)規(guī)范的研究繼續(xù)證實。

2．3 EECP改善血管內(nèi)皮功能和形態(tài)

血管的內(nèi)皮不僅是一層覆蓋于動脈血管腔內(nèi)的細胞群體，并且是具備內(nèi)分泌功能的組織器官。它所產(chǎn)生的物質(zhì)很好的保持了血管收縮和舒張的平衡。實驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一氧化氮(NO)和前列環(huán)素等血管舒張因子減少，分泌的血管收縮因子內(nèi)皮素-1(ET-1)升高。ESS已被證明是內(nèi)皮釋放一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素-1(ET-1)的主要調(diào)節(jié)因子，正常生理情況下適當?shù)乃皆诰S持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著十分重要的作用。因此，可以認為EECP通過增加剪切應(yīng)力能夠改善內(nèi)皮功能。Barsness 和Masuda等人實驗表明了EECP與血漿NO水平的劑量增加有關(guān)[5，14]，并且治療結(jié)束時血漿內(nèi)皮素-1的含量與基線相比也有降低[1]。另外，Akhtar等，測定了有癥狀冠心病患者EECP治療前、中、后期的血漿NO和ET-1濃度，并隨訪治療3個月[15]。研究發(fā)現(xiàn)ECEP逐漸增加血漿NO水平，同時在治療3個月期間降低ET-1水平。Levenson等在EECP治療1小時后發(fā)現(xiàn)血漿和血小板中的GMP顯著升高，表明EECP對調(diào)節(jié)血管張力的積極作用，推測是通過NO途徑[16]。除了以前的結(jié)果之外，.Tao等人在高膽固醇血癥豬模型的動脈研究中，通過從豬體內(nèi)獲取的動脈環(huán)模型中，驗證了EECP可相對改善內(nèi)皮依賴性血管舒張，使血管整體功能得以改善，防止血管的進一步損害[17]。最近，zhang等人，通過掃描電鏡觀察EECP對血管內(nèi)皮形態(tài)學的影響，發(fā)現(xiàn)EECP可明顯減輕高膽固醇血癥引起的內(nèi)皮損傷[13]。Gloekler等進一步發(fā)現(xiàn)，EECP促進冠心病患者血管側(cè)枝的生長，且已經(jīng)被血管造影證實，并且這種側(cè)支與促進和改善系統(tǒng)性內(nèi)皮功能相關(guān)[18]。

2.4 EECP減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)所致的冠脈粥樣硬化

氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與各種心血管危險因素有關(guān)，它直接參與了冠脈的粥樣硬化的形成。

在Barsness等人的研究中，EECP治療后使與氧化應(yīng)激相關(guān)的循環(huán)標記劑量降低[5]。Casey等人研討EECP對血漿促炎性生物標志物含量的影響，發(fā)現(xiàn)EECP組與對照組相比，腫瘤壞死因子-α和單核細胞趨化蛋白-1水平明顯降低。在一項由Braith等人的實驗中，證實在慢性心絞痛患者中，ECEP在改善心絞痛癥狀和外周血管內(nèi)皮功能的情況下可誘導(dǎo)抗炎作用。這一小樣本隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)EECP治療后血漿促炎標志物如高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、可溶性血管細胞粘附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1、脂質(zhì)過氧化標志物等較前顯著降低[18]?？傊珽ECP通過抑制炎性介質(zhì)的釋放，增加NO的合成，達到抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的目的，降低了冠脈的粥樣硬化的形成。

2.5 EECP促進新生血管生成

內(nèi)皮祖細胞(EPCs)是骨髓源性干細胞，可以定向分化為血管內(nèi)皮細胞，它具有修復(fù)血管內(nèi)皮，促進新生血管生成的功能。剪切應(yīng)力增加可促使血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等表達上調(diào)，促進生長因子的內(nèi)皮生成，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)參與了血管生成的復(fù)雜過程。自發(fā)的原位新生血管的形成，需要內(nèi)源性內(nèi)皮祖細胞的動員、歸巢和分化。體內(nèi)研究已經(jīng)證實VEGF在EPC動員和分化中的特性。鑒于血漿VEGF和其他細胞因子的增加可以通過EECP誘導(dǎo)的剪切應(yīng)力增強來實現(xiàn)，EECP可以促進EPC的動員，從而促進血管生成。在動脈粥樣硬化豬模型中已經(jīng)證明，EECP增加內(nèi)源性G-CSF，隨后增強祖細胞的動員并增強VEGF和SDF-1α的心肌表達[19]。Barsheseht等人的研究中，與標準治療相比，EECP患者治療后CD34+/KDR+單核細胞(代表EPC)以及EPC集落形成單位顯著增加[20]。Jewell等還通過研究表明了EECP的再生作用，即循環(huán)內(nèi)皮祖細胞在4周內(nèi)逐漸增多，可加快缺血心肌建立有效的側(cè)支循環(huán)，得以最大程度的保護缺血的心肌[21]。EECP治療可顯著動員造血祖細胞，并與臨床改善中的可再誘導(dǎo)措施相關(guān)。雖然在完全理解這種現(xiàn)象發(fā)生之前還需要進一步的研究，但是這些數(shù)據(jù)已經(jīng)共同證實EECP促進血管生成與其增加剪切應(yīng)力密切相關(guān)。

2.6 EECP對缺血心肌的心肌重塑的影響

冠心病患者心臟重塑與EECP關(guān)系的研究報道國內(nèi)外較少見，羅景云、陸麗等分別進行了相關(guān)的犬模型研究。羅晶云等[22]的急性冠脈閉塞犬模型研究直觀的觀察到EECP對缺血心肌的心肌細胞的凋亡和心肌膠原組織的沉積有顯著的抑制作用，提示了EECP抑制了缺血心肌的心肌重塑。有學者制作了前降支閉塞犬模型，觀察到EECP對RAS系統(tǒng)有一定的抑制作用[23]。腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)具有促進冠心病的發(fā)生發(fā)展的作用，其主要活性物質(zhì)血管緊張素II可直接收縮血管，抑制內(nèi)皮細胞分泌活性物質(zhì)，影響纖溶系統(tǒng)的平衡，從而可促進心肌肥厚及血管平滑肌增生等作用。該研究提示EECP通過抑制RAS系統(tǒng)的激活，而對缺血心肌的心肌重塑產(chǎn)生抑制作用，保護心臟的結(jié)構(gòu)和功能。

EECP不僅可應(yīng)用于病情較穩(wěn)定的冠心病患者中，在急性心臟疾病中應(yīng)用EECP的研究也已證實有效[24,25]。在最近Cohen等人的一項試驗研究中，將便攜式EECP應(yīng)用于有或無心源性休克的急性心肌梗塞患者。多數(shù)患者的癥狀得到明顯的改善，盡管患者樣本量較小，但EECP治療期間沒有報告不良事件[26]。因此，EECP作為一種無創(chuàng)性循環(huán)輔助裝置，對于急性心臟病患者是一種安全可行的治療方法。為了進一步確定EECP在此環(huán)境中的作用，仍需要繼續(xù)進行具有較大樣本量的研究。