楊肖肖，楊 巖，馬洪波

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心 血液科，吉林 長(zhǎng)春130021)

慢性髓系白血病( CML)簡(jiǎn)稱慢粒，在我國(guó)年發(fā)病率為0.39-0.99/10萬(wàn)，在疾病終末期易進(jìn)展為急性白血病。大多數(shù)為急性髓系白血病(AML)變，簡(jiǎn)稱急髓變，只有少數(shù)為急淋(ALL)變或急單(AMOL)變，偶有巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞等類型的急性變。慢性粒細(xì)胞白血病(CML)轉(zhuǎn)化為ALL，之后又轉(zhuǎn)化為AML的相關(guān)報(bào)道在國(guó)內(nèi)外罕見(jiàn)?，F(xiàn)將我科收治的1例CML轉(zhuǎn)化為ALL繼而又轉(zhuǎn)化為AML的病例報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 診療經(jīng)過(guò)患者，女，60歲，“發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高2個(gè)月，乏力伴間斷頭痛20余天”于2016年11月21日就診于我院。既往甲狀腺功能亢進(jìn)病史1年，規(guī)律口服普萘洛爾，腦梗死病史1年，規(guī)律口服阿司匹林。入院查體：脾大，肋下甲乙線3 cm。入院時(shí)血常規(guī)，白細(xì)胞(WBC)134.64×109/L，紅細(xì)胞(RBC)3.01×1012/L，血紅蛋白(HGB)83 g/L，血小板(PLT)51×109/L ；骨穿，骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒系增生減低，占5%，各階段粒細(xì)胞比例明顯減低，紅細(xì)胞系增生抑制，占2.5%，淋巴細(xì)胞比例異常增加，占88%，原、幼淋占71%，形態(tài)，病理細(xì)胞胞體大小不等，胞體小的淋巴細(xì)胞漿量少，染色質(zhì)細(xì)致，凹凸不平感，胞體大的淋巴細(xì)胞胞漿漿量較豐富，部分可見(jiàn)嗜天青顆粒，染色質(zhì)細(xì)致，核仁1-2個(gè)清楚，全片找到巨核細(xì)胞8個(gè)，血小板少見(jiàn)，POX染色，病理細(xì)胞100%陰性。血片分類，中、幼粒細(xì)胞占3%，淋巴細(xì)胞比例增多，占80%，原、幼淋占64%。分子生物學(xué)檢測(cè)，送檢標(biāo)本中JAK2-V617F基因突變檢測(cè)為陽(yáng)性，送檢標(biāo)本32種融合基因篩查檢測(cè)結(jié)果為BCR-ABL(P210)陽(yáng)性，定量檢測(cè)結(jié)果為133.7%，基因突變篩查送檢標(biāo)本TP53基因突變?yōu)殛?yáng)性； 染色體分析找到7個(gè)分裂相，均為異常核型，結(jié)論： 46XX，DEL(6q)，t(9:22)(q34:q11)，t(14:7)(q32:q11)，add(21q)[7]；流式細(xì)胞檢測(cè)：R5占56.17%，表達(dá)CD34、cTdT、CD19、CD22、cCD79a、CD81dim、CXCR4dim、HLA-DR、CD25，部分表達(dá)CD38、CD10、CD123、CD13dim，不表達(dá)CD117、CD58、CD7、CD56、CD33,、CD20、CD5、mKappa、mLambda、cIgM、cMPO、cCD3，為異常幼稚B淋巴細(xì)胞。診斷為“慢性粒細(xì)胞白血病急淋變”。

給予 VDLP-A 方案1療程，同時(shí)口服伊馬替尼(400 mg 1/日)，達(dá)到完全緩解(CR)之后，又給予甲氨蝶呤方案1療程、 MA 方案1療程、 VDCD 方案1療程、CAM 方案1療程，在前4個(gè)療程的化療過(guò)程中，均聯(lián)合口服伊馬替尼，劑量均為400 mg 1/日，間歇期均停用伊馬替尼，末次停用伊馬替尼的時(shí)間是2017年4月25日，期間復(fù)查骨穿均處于CR狀態(tài)。

2017年11月21日因“發(fā)熱”再次入院。查體，體溫37.7℃，脈搏80次/分，呼吸20次/分，血壓115/78 mmHg，神志清楚，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，未聞及心臟雜音及額外心音，腹部平軟，未見(jiàn)胃腸型及蠕動(dòng)波，無(wú)腹壁靜脈曲張，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張， Murphy征陰性，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，未聞及腸鳴音，未聞及氣過(guò)水聲。輔助檢查：白細(xì)胞(WBC)8.75×109/L，紅細(xì)胞(RBC)2.63×1012/L， 血紅蛋白(HGB)81 g/L，血小板(PLT)387×109/L， 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶37.5 U/L， BNP235 pg/ml。 尿液常規(guī)檢查，尿潛血(BLD)1+， 尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)5961.00/μl，尿白細(xì)胞(WBC)1073.0/HPF，腎功能、離子、甲功五項(xiàng)、心肌損傷標(biāo)志物、D-二聚體、凝血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。復(fù)查骨穿涂片及流式細(xì)胞術(shù)：骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒細(xì)胞系比例增加>95%，各階段粒細(xì)胞形態(tài)無(wú)明顯改變，紅細(xì)胞系增生減低，占7.5%；形態(tài)：有核紅細(xì)胞正常、成熟紅細(xì)胞大小不等，原始、早幼粒細(xì)胞比例增高，占39%，全片找到巨核細(xì)胞20個(gè)，小巨核、亞巨核細(xì)胞易見(jiàn)，血小板易見(jiàn)；血片分類：原始粒細(xì)胞占13%，可見(jiàn)中晚幼粒細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞大小不等，血小板易見(jiàn)。骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查：CML-ALL變治療間歇期，原始、早幼粒細(xì)胞占39%。流式細(xì)胞檢測(cè)：R5占有核細(xì)胞34.21%，主要表達(dá)CD34、CD117、CD33、CD13、CD123、HLA-DR、CD25，部分表達(dá)CD38，不表達(dá)CD20、CD10、CD19、CD5、CD2、CD7、CD14、CD64、CD15、CD4、CD16、cCD3、CD56、CD61、CD36、CXCR4、CD19、cCD79a、cMPO、CD11b、CD58，為異常髓系原始細(xì)胞。染色體分析：分析20個(gè)分裂相，均為異常核型。結(jié)論：46，XX，t(9;22)(q34;q11)，-17，add(21)(q22)，+mar[20]。ABL激酶區(qū)基因突變分析檢測(cè)結(jié)果為陰性。BCR-ABL融合基因定量分析：送檢標(biāo)本中BCR-ABL(P210)融合基因陽(yáng)性，定量檢測(cè)結(jié)果為140.17%。肺部多排CT平掃影像診斷：考慮支氣管炎，并雙肺散在炎變。腹部彩超、心電圖、心臟彩超未見(jiàn)明顯異常。

結(jié)合臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查，患者最終診斷為“慢性粒細(xì)胞白血病急淋變后急髓變”，距離上次化療結(jié)束4個(gè)月，停用伊馬替尼7個(gè)月。入院后給予【DA】方案化療1療程并聯(lián)合口服甲磺酸伊馬替尼治療(2017年12月7號(hào)至12月13號(hào))。在化療間歇期第4天，粒缺期，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，給予美羅培南(美平)抗感染治療，后體溫逐漸降至正常。從化療間歇第8天開(kāi)始，患者開(kāi)始出現(xiàn)食欲差，血鉀低(2.65 mmol/L)，給予補(bǔ)鉀治療后多次復(fù)查血鉀仍較低?；熼g歇第14天骨穿評(píng)價(jià)療效，骨髓涂片提示骨髓增生活躍，原粒+原幼單占31%。流式細(xì)胞檢測(cè)：有核細(xì)胞中12.13%細(xì)胞為異常髓系原始細(xì)胞及1.45%細(xì)胞為異常幼稚單核細(xì)胞。

1.2 臨床效果化療聯(lián)合伊馬替尼治療后疾病未緩解，最后患者及家屬放棄進(jìn)一步治療于2018年1月3日出院。

2 討論

2.1 診斷本例病人白細(xì)胞升高2個(gè)月，脾大，骨穿涂片可見(jiàn)各階段粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞比例異常增加，占88%，原、幼淋占71%。融合基因篩查檢測(cè)BCR-ABL(P210)陽(yáng)性，染色體分析，出現(xiàn)Ph染色體t(9:22)(q34:q11)，流式細(xì)胞檢測(cè)證實(shí)為異常幼稚B淋巴細(xì)胞增多。可以肯定本例為慢性粒細(xì)胞白血病急淋變。通過(guò)化療聯(lián)合伊馬替尼達(dá)到了CR，鞏固治療11個(gè)月復(fù)發(fā)，再次行骨穿提示為各階段異常粒細(xì)胞，流式細(xì)胞檢測(cè)證實(shí)為異常髓系原始細(xì)胞，以上又再次證實(shí)了慢性粒細(xì)胞白血病急淋變后繼而急髓變。

2.2 鑒別診斷CML是一種發(fā)生在多能造血干細(xì)胞的惡性骨髓增生性腫瘤，外周血粒細(xì)胞顯著增多并伴有不成熟性，在骨髓內(nèi)聚集，從而抑制骨髓正常造血。目前CML的病因尚未明確，但約95%以上CML患者受累細(xì)胞系中可以發(fā)現(xiàn)Ph染色體(小的22號(hào)染色體)，顯帶分析為t(9；22)(q34；q11)。9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上C-ABL原癌基因易位至22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的斷裂點(diǎn)簇集區(qū)(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其編碼的蛋白主要為P210，P210具有酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致CML發(fā)生。Ph染色體是CML最具有特異性的染色體改變，但是其尚可見(jiàn)于約5%兒童ALL及25%成人ALL[1-3]，Ph+的急性淋巴細(xì)胞白血病(主要表達(dá)P190蛋白[4-6])，應(yīng)注意鑒別。

2.3 特點(diǎn)CML急性變是CML的終末階段，以急粒變、急淋變?yōu)橹?，兩者均存在尤其罕?jiàn)。目前CML急變的具體機(jī)制尚不完全明確，多數(shù)認(rèn)為是一個(gè)多因素參與的過(guò)程，其中基因突變和染色體畸變是導(dǎo)致CML急變的最主要原因。其中最主要的是染色體的增加、基因的缺失、插入和點(diǎn)突變等[6-8]，以及P53的缺失、突變等。TKI治療耐藥中也存在重要的基因突變[9]，BCR/ABL激酶區(qū)的TKI耐藥性突變起主導(dǎo)作用[10]，突變后CML細(xì)胞的集落形成能力、增殖能力、激酶活性以及底物的利用能力都會(huì)增強(qiáng)，由此更易致CML的進(jìn)展[11,12]。急變后Ph染色體既會(huì)影響髓系干細(xì)胞，也影響淋巴系干細(xì)胞。急變后的細(xì)胞具有髓細(xì)胞及淋巴細(xì)胞雙重特征，既能分化為淋巴細(xì)胞系，又能分化為髓系，即所謂的急淋變和急髓變。急變過(guò)程中可能又出現(xiàn)異常干細(xì)胞系及(或)染色體缺陷，因此CML急變的細(xì)胞類型是可以相互轉(zhuǎn)變的。

2.4 治療目前CML的治療方法有許多種，其中多數(shù)為甲磺酸伊馬替尼為代表的直接抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性的靶向治療、異基因造血干細(xì)胞移植和化療，極少數(shù)為放療。異體造血干細(xì)胞移植因受患者年齡、經(jīng)濟(jì)、供者有限等條件的影響,限制了臨床開(kāi)展和實(shí)施。傳統(tǒng)的放、化療不良反應(yīng)多，治療效果也不是很理想；只有伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在臨床上的治療效果較佳[13-15]。在CML應(yīng)用TKI治療以前,CML患者的自然病程為，慢性期(CP)演變成加速期(AP)大約需要3-5年,而加速期再次進(jìn)展為急變期(BP)則需要數(shù)月至數(shù)年,進(jìn)入急變期后患者平均生存時(shí)間明顯縮短，大約6個(gè)月。有極少數(shù)CML患者不經(jīng)過(guò)加速期而直接進(jìn)入急變期。大多數(shù)CML患者應(yīng)用TKI治療后可以延緩甚至阻斷病情進(jìn)展,但亦有少數(shù)(約15%)患者對(duì)TKI治療不敏感而進(jìn)展為急變期[16]。若患者伴有+19、i(17q)、+Ph和+ 8等基因異常,將大大增加急變的可能[17,18]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)TKI治療有效的患者,仍然有向急變期進(jìn)展的可能[19]。

對(duì)于CML急變的治療，目前并沒(méi)有明確標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。通常是針對(duì)粒和淋兩系白血病細(xì)胞的化療藥物聯(lián)合伊馬替尼，存在BCR-ABL融合基因陽(yáng)性的通常聯(lián)合伊馬替尼治療。而伊馬替尼治療急變期的療效遠(yuǎn)不如慢性期或加速期[20]。