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        遺傳性胰腺炎發(fā)病機制及治療研究進展

        2019-01-05 20:50:56劉景鴻施小六
        中國普通外科雜志 2019年3期

        劉景鴻,施小六

        (中南大學湘雅二醫(yī)院 消化科/醫(yī)學遺傳科,湖南 長沙 410011)

        1952年,Confort等[1]首次報道了某家系4例被診斷為慢性復發(fā)性胰腺炎和另外2例可疑胰腺炎患者。1996年,Le Bodic等[2]對一個包含47例患者的遺傳性胰腺炎家系進行了基因定位分析,將遺傳性胰腺炎的致病基因定位于7號染色體長臂。同年,Whitcomb等[3]通過分析7q35的基因序列,發(fā)現(xiàn)PRSS1基因R122H突變是遺傳性胰腺炎的病因。隨后許多其他的基因:SPINK 1、CFTR、CTRC被報道與遺傳性胰腺炎相關(guān),但SPINK 1、CFTR、CTRC突變是否為遺傳性胰腺炎的直接病因仍存在爭議[4-9]。PRSS1基因包含5個外顯子,編碼陽離子胰蛋白酶原,攜帶PRSS1致病性突變的遺傳性胰腺炎患者發(fā)病年齡較早,平均10歲起病,20歲時進展為慢性胰腺炎[10]。但是也有研究報道部分患者可在成年后發(fā)病,劉奇才等[11]2007年報道了一個中國的遺傳性胰腺炎家系,該家系包含25名成員,其中3例為胰腺炎患者,其平均發(fā)病年齡為31.2歲。

        遺傳性胰腺炎的患病率目前尚無準確的數(shù)據(jù),有研究[12]報道法國為0.3/10萬,德國為0.125/10萬,丹麥為0.57/10萬。丹麥的一項研究[13]顯示12.4%的胰腺炎患者最初被歸類于原發(fā)性急性或慢性胰腺炎,其中9%的患者檢測到PRSS1基因的致病性變異(占所有胰腺炎患者的1%)。但在青少年人群中,遺傳性胰腺炎的患病率可能明顯高于以上數(shù)據(jù),有研究[14]對一組年齡<18歲的急性胰腺炎患者進行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)15.7%的患者檢測到與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因變異,8%的患者檢測到PRSS1基因突變。研究[7]對我國75例兒童及青少年特發(fā)性慢性胰腺炎患者進行研究發(fā)現(xiàn)70%的患者檢測到與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因變異,其中9.3%的患者檢測到PRSS1突變,57.3%的患者檢測到SPINK1突變。臨床上遺傳性胰腺炎相對罕見,許多患者在確診之前被定性為特發(fā)性胰腺炎。對可疑的遺傳性胰腺炎患者行基因檢測有助于早期診斷,從而早期干預和管理,這對于改善患者預后具有重要意義。

        1 發(fā)病機制

        1.1 PRSS1基因

        人胰蛋白酶由胰腺腺泡細胞合成并以無活性的酶原形式儲存在胰腺內(nèi),進食后胰蛋白酶原分泌進入十二指腸,在鈣離子存在的條件下由腸激酶激活為胰蛋白酶,具有活性的胰蛋白酶正反饋激活胰蛋白酶原,使之水解加速,產(chǎn)生更多的胰蛋白酶用于消化食物,同時胰蛋白酶也可將自身水解而失活。PRSS1基因編碼陽離子胰蛋白酶原(cationic trypsinogen),是胰腺合成的3種胰蛋白酶原之一,約占胰蛋白酶原的2/3,PRSS2基因編碼陰離子胰蛋白酶原(anionic trypsinogen),占胰蛋白酶原的1/3;PRSS3基因編碼中胰蛋白酶原(mesotrypsinogen)占比<5%[15-16]。正常情況下胰腺內(nèi)有極少量胰蛋白酶原自動激活為胰蛋白酶?;罨囊鹊鞍酌高M一步介導水解胰蛋白酶原Lys23-Ile24處肽鍵,使其激活產(chǎn)生更多的胰蛋白酶。而胰蛋白酶的失活則是通過糜蛋白酶C水解Leu81-Glu82處肽鍵及胰蛋白酶水解Arg122-Val123處肽鍵共同完成。此外,糜蛋白酶C可水解胰蛋白酶原Phe18-Asp19處肽鍵,使縮短的胰蛋白酶原對胰蛋白酶介導的活化過程更敏感,自動激活能力增強[17]。在胰腺組織內(nèi)活化的胰蛋白酶可與胰酶抑制蛋白(PSTI)結(jié)合而降低活性,是防止胰腺自我消化的第一道防線[18]。當胰蛋白酶原激活增多超過了PSTI的抑制水平時,其他多種蛋白酶(包括胰蛋白酶、糜蛋白酶C、中胰蛋白酶)被激活,這些激活的蛋白酶可水解胰蛋白酶及胰蛋白酶原,降低胰腺內(nèi)胰蛋白酶水平[3],被認為是防止胰腺自我消化的第二道防線[19]。PRSS1基因的功能獲得性突變,導致胰蛋白酶原在胰腺內(nèi)自動激活增加或失活減少,是引起臨床胰腺炎的主要致病機制[8]。有研究[20-21]報道,部分PRSS1的罕見變異如p.R116C、p.G208A可誘導蛋白質(zhì)的錯誤折疊導致胰蛋白酶原在細胞內(nèi)聚集和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,這可能PRSS1突變新的致病機制。此外,Le Maréchal等[22]發(fā)現(xiàn)部分遺傳性胰腺炎患者的PRSS1基因存在一段605 kb的 重復序列,從而增加了PRSS1的拷貝數(shù)目,并推測這種拷貝數(shù)變異可能通過基因劑量效應導致胰蛋白酶原表達增加引起胰腺炎發(fā)病。而PRSS2突變及PRSS1的功能喪失性突變則可能是胰腺炎的保護性因素[23-24],但是仍需要更多的證據(jù)來支持。目前已經(jīng)報道了26種PRSS1基因的致病性變異,其中最常見的三種致病性突變分別為R122H、N29I和A16V。R122H占PRSS1致病性突變的78%,外顯率80%[25],導致胰蛋白酶第122號精氨酸突變?yōu)榻M氨酸,消除了胰蛋白酶自溶位點。Sahin-Tóth等[26]通過體外研究發(fā)現(xiàn)R122H突變的胰蛋白酶穩(wěn)定性增加,即使在沒有鈣離子的條件下仍可抑制其水解失活,同時其自動激活的能力也明顯增強,使胰腺組織內(nèi)胰蛋白酶水平升高,加劇胰腺自身消化;N29I占PRSS1致病性突變的12%,外顯率93%[27],導致胰蛋白酶第29號天冬酰胺突變?yōu)楫惲涟彼?,使其自動激活增加但并不阻礙胰蛋白酶水解失活[26]。因此R122H突變的患者比N29I突變的患者往往發(fā)病年齡更早,病情更重[26]。A16V是第三常見的PRSS1致病性突變,外顯率為43%[28],其致病機制尚不清楚,A16是激活肽和信號肽的分離位點,該位置的突變可能導致激活肽構(gòu)象改變,干擾胰蛋白酶原的分泌或細胞內(nèi)自動激活,引起胰腺損傷[29-30]。有證據(jù)[31]表明,A16V突變可增加糜蛋白酶C的分泌,進而導致在胰蛋白酶自動激活增加約4倍。但是盡管做了詳細的基因檢測,仍有20%的遺傳性胰腺炎家系找不到明確的PRSS1基因變異,這提示遺傳性胰腺炎可能還有其它的致病基因[32]。此外,修飾基因和環(huán)境因素可能在遺傳性胰腺炎的發(fā)病過程中也起重要作用[33]。

        1.2 其他與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因

        目前已經(jīng)報道的與遺傳性胰腺炎相關(guān)的其他基 因 包 括 SPINK1[4]、 CFTR[5]、 CTRC[6], 這 些 基因的致病突變可使胰腺炎的發(fā)病風險明顯升高。SPINKl基因編碼的胰酶抑制蛋白(PSTI)可與胰腺內(nèi)激活的胰蛋白酶結(jié)合抑制胰蛋白酶活性[4],是防止胰蛋白酶過度激活的第一道防線[18],因此,SPINK1基因的功能喪失型突變導致抑制蛋白水平降低,胰腺炎易感性增加[34]。此外,有研究[7]顯示攜帶SPINK1基因突變的患者合并胰管結(jié)石、胰腺纖維化,實質(zhì)鈣化的比例明顯升高;CTRC基因編碼糜蛋白酶C,是一種由胰腺腺泡細胞分泌的蛋白酶,作用于胰蛋白酶原Leu81-Glu82鈣離子結(jié)合位點促進其水解失活,同時可作用于Phe18-Asp19位點促進胰蛋白酶原激活。在胰腺腺泡細胞內(nèi)鈣離子濃度較低主要表現(xiàn)為促進胰蛋白酶和胰蛋白酶原降解,但在腸道內(nèi)鈣離子濃度較高,由于Leu81-Glu82水解位點被鈣離子占據(jù),表現(xiàn)為抑制胰蛋白酶的失活[31,35],其功能喪失可使胰腺炎發(fā)病的風險增加4到8倍[8]。CFTR基因編碼上皮細胞膜上的cAMP敏感氯通道[36],在人體胰腺組織中,CFTR主要分布在胰腺的導管細胞膜上,調(diào)控cAMP-誘導的HCO3-分泌[37]。碳酸氫鹽可堿化和稀釋胰液,CFTR的致病性突變使HCO3-分泌減少,可能導致黏蛋白的沉淀和導管系統(tǒng)的堵塞[9],并增加細菌感染的風險。其他研究較少的可能與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因,包括組織蛋白酶B基因(CTSB)、鈣敏感受體基因(CASR)、緊密連接蛋白2基因(CLDN-2)、羧肽酶A1基因(CPA1)[27]。

        2 臨床表現(xiàn)

        遺傳性胰腺炎早期常表現(xiàn)為反復的急性胰腺炎發(fā)作,患者出現(xiàn)突發(fā)的上腹部疼痛伴血清淀粉酶及脂肪酶升高大于3倍正常值上限或存在影像學特征性改變。腹痛常于餐后出現(xiàn),位于上腹部并向背部放射。隨著病程進展胰腺炎反復發(fā)作,導致胰腺實質(zhì)損傷加重和胰管變形。并逐漸進展為慢性胰腺炎,出現(xiàn)纖維化,實質(zhì)鈣化,胰管狹窄和胰腺假性囊腫。這些形態(tài)學改變可導致一系列臨床并發(fā)癥如膽道梗阻、胰管結(jié)石形成以及由于胰腺外分泌功能不全所致的脂肪瀉、胰腺內(nèi)分泌功能不全所致的糖尿病。進而導致體質(zhì)量下降,慢性疼痛,頻繁住院。雖然遺傳性胰腺炎的臨床癥狀與其他類型的急性和慢性胰腺炎類似,但有幾個顯著特征:⑴ 遺傳性胰腺炎的發(fā)病年齡較早,通常在20歲前起?。虎?致病突變遺傳自母親的患者比遺傳自父親的患者往往發(fā)病年齡更早,平均發(fā)病年齡分別是9歲和14歲[27];⑶ PRSS1基因R122H突變陽性的患者比其他位點突變的患者發(fā)病年齡更早,病情更重[26];⑷ 即使發(fā)病年齡相同,遺傳性胰腺炎患者的臨床表現(xiàn)比非遺傳性胰腺炎患者嚴重[32];⑸ 其病理特征是胰腺進行性脂肪萎縮[38]。此外,雖然遺傳性胰腺炎患者和非遺傳性慢性胰腺炎患者從發(fā)病至出現(xiàn)外分泌和內(nèi)分泌功能衰竭所需的時間沒有差異,但遺傳性胰腺炎出現(xiàn)外分泌功能不全和糖尿病的累積風險高于其他形式的胰腺炎,且遺傳性胰腺炎患者罹患胰腺癌的風險顯著上升[32]。

        3 診 斷

        排除其他常見病因(如酒精,結(jié)石,外傷、感染、自身免疫性,胰腺解剖變異或高甘油三酯血癥),滿足以下兩個條件中的任意一條可診斷為遺傳性胰腺炎[10]:⑴ 患者兩代或兩代以上家系內(nèi)存在兩個或兩個以上的胰腺炎患者(即,符合常染色體顯性遺傳模式)。⑵ 檢測到患者攜帶已知的與胰腺炎相關(guān)的生殖系細胞致病性變異。對無癥狀患者行預測性基因檢測有助于早期診斷及疾病管理。60%~100% 的遺傳性胰腺炎家系能通過基因序列分析找到PRSS1基因的致病性變異[39]。此外,拷貝數(shù)目變異也是遺傳性胰腺炎的可能病因之一。法國的一項研究發(fā)現(xiàn)在PRSS1基因序列分析陰性的慢性特發(fā)性胰腺炎患者中有6%的患者檢測到PRSS1拷貝數(shù)目變異[40]。建議以下人群需要行PRSS1基因檢測[41]:⑴ 兒童時期存在難以解釋的急性胰腺炎發(fā)作史;⑵ 不明原因出現(xiàn)胰腺炎反復急性發(fā)作;⑶ 不明原因出現(xiàn)慢性胰腺炎,尤其是發(fā)病年齡<25歲的個體;⑷ 有特發(fā)性慢性胰腺炎家族史。⑸ 家系內(nèi)存在已知的與遺傳性胰腺炎相關(guān)的致病性基因變異。采用的遺傳學檢查方法包括:⑴ 對PRSS1的全部編碼區(qū)進行序列分析。⑵ 如果沒有檢測到致病性變異,考慮缺失/重復變異分析[10]。

        4 治 療

        4.1 生活管理及藥物治療

        遺傳性胰腺炎的疾病管理應該采取逐步升級的原則,早期要調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),避免接觸誘發(fā)因素,然后升級為外源性胰酶替代治療,最后為疼痛的控制[41]。低脂飲食、少食多餐可降低食物對胰腺的刺激,減少胰腺炎發(fā)作。同時應避免飲酒、吸煙、脫水、身心壓力大等誘發(fā)因素[42]。遺傳性胰腺炎通常分為急性期和慢性期,急性期的治療旨在管理疼痛,延緩進展為慢性胰腺炎的進程以及減少并發(fā)癥的發(fā)生。緩解急性期胰腺疼痛,長效阿片類鎮(zhèn)痛藥效果優(yōu)于短效或中效制劑[41]。有報道[43]稱抗氧化劑也有助于緩解遺傳性胰腺炎患者疼痛癥狀。慢性胰腺炎的治療旨在減輕疼痛,防治消化不良,管理糖尿病,提高患者生活質(zhì)量。日本一項研究顯示,遺傳性胰腺炎患者外分泌功能不全的累積患病率分別是10歲為3.2%、20歲為16.1%、30歲為28.9%、40歲為45.3%、50歲為56.9%、60歲為69.3%,中位發(fā)病年齡為42歲。糖尿病的累積患病率分別是10歲時為1.6%、20歲為5.5%、30歲為13.2%、40歲為28.7%、50歲為36.0%、60歲為53.1%,中位發(fā)病年齡為58歲[44]。遺傳性胰腺炎慢性期外分泌功能不全表現(xiàn)為胰酶分泌不足,脂肪瀉、消化不良和營養(yǎng)不良;胰酶替代治療能改善患者進食后疼痛、脂肪瀉等癥狀[45]。內(nèi)分泌功能不全表現(xiàn)為胰島功能下降,且病程越長殘余的胰島功能越差,糖尿病發(fā)病風險越高[46]。以下措施可能使并發(fā)糖尿病的患者獲益[47]:⑴ 監(jiān)測糖耐量;⑵ 胰酶替代治療;⑶ 補充外源性胰島素;⑷ 口服降糖藥首選二甲雙胍。

        4.2 內(nèi)鏡治療

        與其他形式的胰腺炎一樣,遺傳性胰腺炎的內(nèi)鏡治療主要適用于胰腺假性囊腫、胰管或膽管梗阻、感染性胰腺壞死以及難以控制的慢性疼痛。有研究[48]對21例ERCP術(shù)后的遺傳性胰腺炎患者進行了平均長達27年隨訪觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERCP術(shù)后疼痛程度,鎮(zhèn)痛藥使用強度和住院率顯著下降,研究中有12例患者在隨訪過程中行外科手術(shù)治療,但是術(shù)后92%的患者仍然需要行內(nèi)鏡治療。孫笑天等[49]對我國22例遺傳性胰腺炎患者的內(nèi)鏡治療效果進行了平均33個月的隨訪研究,結(jié)果顯示62%的患者術(shù)后疼痛完全緩解,38%的患者疼痛部分緩解,并推薦內(nèi)鏡治療應該作為中國胰腺性胰腺炎的一線治療方式。部分患者由于胰腺手術(shù)后胰管解剖結(jié)構(gòu)改變,通過ERCP無法解除胰管結(jié)石所致的梗阻,可選擇經(jīng)胃胰管鏡檢查(transgastric per-oral pancreatoscopy,tPOP)聯(lián)合液電碎石治療(electrohydraulic lithotripsy,EHL)[50]。盡管許多早期的前瞻性研究表明內(nèi)鏡治療可以緩解或降低遺傳性胰腺炎發(fā)作頻率,但這些研究許多缺乏對照組,并且受小樣本量和隨訪期短的限制,因此有關(guān)內(nèi)鏡治療是否優(yōu)于手術(shù)治療目前尚存在爭議[51]。有研究[52]建議兒童遺傳性胰腺炎患者的治療應采取逐步升級的策略,因為大多數(shù)遺傳性胰腺炎的兒童和青年通過內(nèi)鏡治療有效,所以建議首選ERCP治療,如果ERCP治療失敗,再考慮手術(shù)治療。但是內(nèi)鏡治療并不能阻斷遺傳性胰腺炎患者潛在的炎癥反應進程,有研究[53]認為手術(shù)干預的時間可能是決定患者預后的一個重要因素,因此建議對于早期發(fā)病的遺傳性慢性胰腺炎患者,內(nèi)鏡治療應作為外科手術(shù)治療前的過渡治療。

        4.3 手術(shù)治療

        難以控制的慢性疼痛是遺傳性胰腺炎患者后期影響生活質(zhì)量的重要因素,手術(shù)治療的目的主要是減輕患者疼痛癥狀。手術(shù)方式包括胰管減壓術(shù)、胰腺壞死物引流或胰腺囊腫引流、胰腺部分切除、單純?nèi)惹谐约叭惹谐右葝u細胞自體移植。對藥物及內(nèi)鏡治療后胰腺疼痛仍難以控制的患者,胰腺切除是提高患者生活質(zhì)量的最后手段,尤其是青年和兒童患者[54]。全胰切除聯(lián)合自體胰島細胞移植術(shù)(total pancreatectomy with islet autotransplant,TPIAT)是將胰腺完全切除后,分離自身胰島細胞并通過門靜脈重新移植入肝臟的一種手術(shù)方式,適用于藥物及內(nèi)鏡治療失敗的頑固性疼痛[55]。胰島細胞自體移植可以減少全胰腺切除患者對胰島素的依賴,甚至長期保持血糖穩(wěn)定,同時又避免了異種、同種異體胰腺移植的免疫排斥反應[56]。遺傳性胰腺炎患者由于起病年齡早,反復急性胰腺炎發(fā)作,較早進展為慢性胰腺炎,且不太可能通過內(nèi)鏡或藥物治療完全緩解,需要特別考慮TPIAT治療。TPIAT的基本原理是切除病變的胰腺,消除疼痛和腫瘤的發(fā)生部位,同時保留胰島細胞,防止患者因缺乏胰島素及胰高血糖素而出現(xiàn)胰源性3c型糖尿病[57]。研究[58]顯示TPIAT術(shù)后大約85%的患者可長期緩解疼痛,不再依賴止痛藥,約40%的患者不需要使用胰島素,即使在仍需要使用胰島素的患者中,大多數(shù)患者具有部分胰島功能,更容易控制糖尿病。Bellin等[59]對64例行TPIAT的遺傳性胰腺炎患者進行隨訪發(fā)現(xiàn),幾乎所有患者從中獲益,但是手術(shù)效果與患者年齡及病程明顯相關(guān),年齡>21歲或病程>17年的患者術(shù)后需依賴胰島素治療。由于胰腺的慢性炎癥可導致胰腺纖維化和胰島細胞功能喪失,因此,建議自體胰島細胞移植應盡早進行,以保證足夠的胰島細胞數(shù)量,提高移植成功率。雖然許多研究顯示TPIAT能有效緩解遺傳性胰腺炎患者慢性疼痛,提高患者生活質(zhì)量,但是該手術(shù)過程復雜,需要多個學科的密切配合,且患者術(shù)后需要終身服用全劑量胰酶替代治療。因此建議選擇治療方式時需同時考慮患者年齡、并發(fā)癥以及安全性等因素。

        5 胰腺癌的監(jiān)測

        無論遺傳性胰腺炎患者的PRSS1基因突變位點如何,其罹患胰腺癌的風險都明顯增加,且男女發(fā)病率基本相同[60],其終身胰腺癌患病風險高達40%[61]。日本一項全國范圍內(nèi)的調(diào)查顯示遺傳性胰腺炎患者的胰腺癌累積患病率50歲時為7.1%,60歲時為10.8%,70歲時為22.8%[44]。但也有研究[62]認為遺傳性胰腺炎患者胰腺癌的累積患病率可能被高估,美國的一項最新研究顯示遺傳性胰腺炎患者70歲時胰腺癌累積患病率為7.2%。遺傳性胰腺炎患者胰腺癌的發(fā)生風險也與環(huán)境因素相關(guān),吸煙使胰腺癌患病風險約增加一倍,且胰腺癌的發(fā)病年齡比相同人群約早20年[63]。2001年,第一套基于第三屆國際胰腺遺傳病研討會的專家共識指南發(fā)表[64];2007年,第四屆國際研討會對指南進行了更新。該指南建議對遺傳性胰腺炎患者胰腺癌的篩查應在40~45歲開始。對于胰腺癌家族史陽性的患者,開始篩查的年齡應比家系成員中胰腺癌發(fā)病的最小年齡早10~15年,每1~3年篩查1次[65]。2015年2月,美國胃腸病學會發(fā)布了關(guān)于遺傳性胃腸道癌癥綜合征患者基因檢測和管理的臨床指南。指南包括了對遺傳性胰腺癌高風險患者的建議。建議如下:⑴ 對胰腺癌的監(jiān)測應該針對攜帶已知致病突變的個體,且該突變導致的遺傳綜合征與胰腺癌風險增加相關(guān);⑵ 監(jiān)測過程應在有經(jīng)驗的醫(yī)療中心采用多學科聯(lián)合的條件下進行;⑶ 應在50歲以后或家族中胰腺癌最小發(fā)病年齡前10年開始監(jiān)測;⑷ 監(jiān)測方法包括超聲內(nèi)鏡和/或胰腺磁共振成像檢查;⑸ 如果高危人群在監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)胰腺囊性病變則需要在有經(jīng)驗的醫(yī)學中心,由多學科小組評估并個體化決定是否進行外科手術(shù)干預[66]。

        6 總 結(jié)

        遺傳性胰腺炎是急性和慢性胰腺炎的臨床類型之一。自1952年首次報道以來,圍繞該疾病的認識迅速深入。多種與胰腺消化酶的不適當激活或失活相關(guān)的遺傳缺陷被發(fā)現(xiàn),其中與遺傳性胰腺炎相關(guān)性最明確的基因是PRSS1。PRSS1突變導致胰腺炎發(fā)病的機制主要有兩種:⑴ 突變導致胰蛋白酶水解失活減少;⑵ 突變導致胰蛋白酶原自動激活增加。此外PRSS1基因拷貝數(shù)目變異及蛋白質(zhì)的錯誤折疊也可能與遺傳性胰腺炎的發(fā)病相關(guān)。遺傳性胰腺炎通常發(fā)病較早,平均20歲前進展為慢性胰腺炎,50歲以后發(fā)展為胰腺癌的風險顯著升高,基因檢測有助于遺傳性胰腺炎的早期診斷,早期管理和干預,改善預后。遺傳性胰腺炎患者一旦確診,需避免吸煙、飲酒、高脂飲食等環(huán)境誘發(fā)因素,且定期監(jiān)測胰腺癌。內(nèi)鏡及手術(shù)治療能有效解除胰管梗阻,減輕疼痛,但需要根據(jù)患者病程、年齡、并發(fā)癥等情況綜合考慮,個性化選擇。

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