隋宇航，孫備

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 胰膽外科，黑龍江 哈爾濱 150001）

近年來，隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展和診斷水平的提高，胰腺癌的發(fā)病率逐年上升。最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明，我國胰腺癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中居第8位，且持續(xù)上升，5年存活率僅為7.2%[1-2]。雖然胰腺癌的治療理念及手術(shù)方式不斷更新，但其診治現(xiàn)狀仍不樂觀，患者的預后大多沒有得到明顯的改善。因此，胰腺癌作為一直以來被重點研究的疾病，在臨床實踐中仍存在若干熱點問題，掌握胰腺癌最新的發(fā)展與面臨的問題對外科醫(yī)生而言具有重要的意義和價值。

1 從Surgery First向MDT治療模式的轉(zhuǎn)變

回顧30年來胰腺癌外科治療的發(fā)展，外科醫(yī)生對其手術(shù)的掌握程度逐漸提高。國外數(shù)據(jù)[3-4]顯示，外科醫(yī)生行PD的手術(shù)時長和患者術(shù)后住院天數(shù)在逐漸減少，但回顧這些胰腺癌患者的預后情況，他們的長期存活情況在過去的30年并未得到明顯的改善[5]。不難看出，對于外科醫(yī)生而言，手術(shù)技術(shù)的提高并沒有給胰腺癌患者帶來更多的獲益，外科手術(shù)已發(fā)揮到了極致。雖然手術(shù)切除仍是胰腺癌治愈的唯一可能方式，但因其起病隱匿，20%～30%的患者往往就診時已到達進展期，失去了手術(shù)切除的機會。而對于可切除或可能切除的患者來講，手術(shù)切除是否一定能帶來生存獲益在臨床實踐中充滿了極大的不確定性。因此，圍手術(shù)期綜合治療已成為當前研究的熱點問題，如新輔助化療、放療等，使不可切除向可能切除轉(zhuǎn)變，可能切除向可切除轉(zhuǎn)變，這些轉(zhuǎn)變均體現(xiàn)了如今胰腺癌的治療理念正從外科學轉(zhuǎn)向腫瘤學，從形態(tài)學轉(zhuǎn)向生物學，而歸根結(jié)底是從Surgery First向MDT治療模式的轉(zhuǎn)變[6]。中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會（PCCA）最新發(fā)布的《胰腺癌綜合診治指南（2018版）》（以下簡稱新版指南）也推薦在胰腺癌患者診療的各個過程中均應開展MDT討論并貫穿始終[7]。

2 潛在可治愈胰腺癌的定義

隨著對胰腺癌的臨床研究和生物學行為的深入了解，人們發(fā)現(xiàn)一些以前認為無法切除的局部晚期胰腺癌可以切除，甚至可以做到R0切除，這也就產(chǎn)生了介于可切除和不可切除之間的概念，即可能切除胰腺癌，其意義也在不斷變遷?？汕谐c可能切除的標準更多的是從解剖學角度去劃分的，而2008年Katz等[8]首次提出了可能切除胰腺癌的生物學標準，定義為：臨床發(fā)現(xiàn)可疑但未被證實發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的潛在可切除腫瘤，包括CA19-9＞500 U/mL或通過活檢、PET-CT診斷為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，體現(xiàn)了胰腺癌的診療理念由解剖學上升為生物學。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年更新的《NCCN胰腺癌臨床實踐指南》中均提及可切除胰腺癌與可能切除胰腺癌的概念及意義，而2016年美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）發(fā)布的《潛在可治愈胰腺癌臨床實踐指南》[9]卻給予了獨到的分類方法，該指南首次提出了“潛在可治愈”的概念，將可切除和可能切除的胰腺癌統(tǒng)稱為潛在可治愈胰腺癌，如此分類是因為在臨床實踐中“可能切除”的定義過于模糊，隨意性較強，故將初診時建議直接手術(shù)切除和新輔助化療后手術(shù)切除的患者歸為此類，體現(xiàn)了胰腺癌的臨床研究由外科學上升為腫瘤學。而無論如何轉(zhuǎn)變，胰腺癌能否切除應從三個方面考慮：局部病灶因素、患者的一般情況和醫(yī)療資源因素[10]，治療應遵循個體化原則，達到正真意義上的精準治療。

3 新輔助化療在胰腺癌治療中的應用

在MDT模式下，針對可能切除胰腺癌的患者于術(shù)前給予新輔助化療為手術(shù)切除創(chuàng)造條件已是眾望所歸，然而，對于是否應該使用新輔助化療來治療可切除的胰腺癌，還存在很多爭議。新輔助化療的優(yōu)勢在于：⑴ 胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥多且復雜，患者術(shù)前全身狀況較好，可一定程度上耐受化療從而有效的抑制原發(fā)灶甚至消除微小轉(zhuǎn)移灶。⑵ 患者可以在治療期間評估和篩查腫瘤的生物學行為并對腫瘤重新分期，有助于制定個體化治療方案，避免給患者帶來不必要的創(chuàng)傷從而使患者獲益。⑶ 可使瘤體縮小達到降期效果，讓患者獲得更高的淋巴結(jié)陰性率、手術(shù)切除率及R0切除率[11]。⑷ 可造成胰腺組織纖維化，使術(shù)后出血風險降低且不增加術(shù)后并發(fā)癥率[12-13]。⑸ 明確腫瘤對化療藥物的敏感性，便于制定術(shù)后輔助化療方案。雖然新輔助化療有上述的優(yōu)勢，但也存在較多的局限性，如胰腺癌的化療敏感度低，療效較差，完全緩解率不到4%，遠低于其他腫瘤疾病治療效果[14]；患者在接受化療期間，腫瘤一旦進展便失去了手術(shù)切除的機會；治療費用昂貴、患者醫(yī)從性不高使得國內(nèi)無法廣泛開展等。盡管新輔助化療的作用與價值還存在諸多爭議，但以其為代表的術(shù)前綜合治療正符合當下MDT治療理念，在曲折中不斷地發(fā)展與完善，為患者爭取更多的生存機會。

4 提高手術(shù)R0切除率

新版指南建議將距切緣1 mm內(nèi)無腫瘤細胞浸潤定義為R0切除，否則為R1切除，肉眼可見的腫瘤殘留為R2切除，此定義與歐洲標準的“1 mm”原則基本一致[15]。目前根治性R0切除術(shù)仍是胰腺癌最有效的外科治療方法，是影響患者預后的核心因素，若能達到R0切除，患者的5年生存率可達20%[16]，所以，如何提高胰腺癌手術(shù)的R0切除率始終是胰腺外科醫(yī)生極為重視的問題和努力的方向。筆者認為，提高R0切除率可從四個方面著手：⑴ 重視高危人群篩查，提高胰腺癌早期診斷率。大量報道證明早期胰腺癌的手術(shù)切除率及5年生存率均明顯高于中晚期患者。⑵ 強調(diào)胰腺癌術(shù)前可切除性評估，準確細致的術(shù)前評估胰腺癌切除的可能性是提高R0切除率的重要環(huán)節(jié)，通過增強CT、增強MRI等影像學檢查以及CEA、CA19-9等實驗室檢查，判斷腫瘤與周圍血管的關(guān)系，評價R0切除是否可行。⑶ 重視術(shù)前新輔助化療的作用，正如上文所提，新輔助化療可使部分胰腺癌患者達到腫瘤降期效果，使腫瘤由不可切除變?yōu)榭赡芮谐蚩汕谐瑥亩岣逺0切除率。⑷ 精準外科操作，優(yōu)先動脈入路。對于部分可能切除胰腺癌的患者，為了達到R0切除，常需聯(lián)合血管切除重建，手術(shù)難度風險增大，尤其對于動脈受累的患者，聯(lián)合動脈切除常不能達到R0切除的效果，因此優(yōu)先動脈入路可預先判斷是否能達到R0切除再依情況進行胰十二指腸切除術(shù)（pancreatoduodenectomy，PD）或胰體尾切除術(shù)。

5 微創(chuàng)手術(shù)在胰腺癌治療中的應用

如今在“萬術(shù)皆可微創(chuàng)”的時代背景下，微創(chuàng)手術(shù)在胰腺癌的治療中也逐漸廣泛應用，而腹腔鏡作為微創(chuàng)的主流技術(shù)之一在給患者帶來獲益的同時也給胰腺外科醫(yī)生帶來了困難和挑戰(zhàn)。以PD為例，腹腔鏡PD（laparoscopic pancreatoduodenectomy，LPD）近年來不斷被各醫(yī)療機構(gòu)開展，研究表明，相比于開腹手術(shù)，LPD的手術(shù)安全性、淋巴結(jié)清掃數(shù)目和R0切除率并無顯著性差異，但可顯著降低患者住院時間和整體并發(fā)癥發(fā)生率[17-19]。近期另有報道[20]：LPD術(shù)后病死率約為開腹手術(shù)的5倍而被迫終止試驗，由此可見，其在臨床的應用價值和前景尚需更多循證醫(yī)學證據(jù)。LPD作為一種復雜且高風險的手術(shù)，學習曲線長，各中心應結(jié)合自身醫(yī)療資源及醫(yī)生經(jīng)驗而選擇適當?shù)氖中g(shù)方式，避免盲目追求微創(chuàng)化而使患者由“微創(chuàng)”變?yōu)椤熬迍?chuàng)”。機器人輔助PD（robotic-assisted pancreatoduodenectomy，RPD）是更加精細穩(wěn)定的微創(chuàng)手術(shù)，目前是胰腺癌外科治療的頂尖技術(shù)，一經(jīng)問世便被廣大外科醫(yī)生所接受。與開腹手術(shù)相比，RPD有助于減少術(shù)中出血量、縮短術(shù)后住院時間，在淋巴結(jié)清掃和R0切除率方面也更具優(yōu)勢[21-22]，但因其過長的學習曲線與昂貴的治療成本，在國內(nèi)開展較少。無論是LPD還是RPD，其作為胰腺癌外科微創(chuàng)治療的前沿技術(shù)是未來臨床的必然發(fā)展趨勢。

6 加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在胰腺外科中的應用實踐

ERAS是指在MDT的模式下，以促進患者康復、減少創(chuàng)傷應激反應、縮短住院時間、降低醫(yī)療費用為治療理念的一系列圍手術(shù)期處理措施，近年來已逐漸被外科接受并采納。國內(nèi)外均先后制定了ERAS管理指南[23-25]，這些指南均對肝膽胰外科術(shù)后的ERAS管理做了詳盡的推薦。在擬行PD的患者中，ERAS理念主要體現(xiàn)在：術(shù)前準備、手術(shù)微創(chuàng)化、術(shù)中液體管理、術(shù)后營養(yǎng)支持、疼痛及引流管管理等方面。目前已有多項研究[26-28]表明，ERAS可縮短患者術(shù)后住院時間、提高生活質(zhì)量、降低醫(yī)療費用，而不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、病死率和再入院率，其應用于胰腺外科手術(shù)安全可靠。然而，由于胰腺手術(shù)難度大、風險高，術(shù)后并發(fā)癥非常復雜，國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)尤其是胰腺外科應用ERAS管理相對滯后且大多模仿結(jié)直腸外科的管理模式，目前仍存在較多的問題和爭議，如患者的依從性、術(shù)后胃管及引流管拔出時間等，尚缺乏足夠的循證學依據(jù)。綜上，ERAS在胰腺外科的穩(wěn)步發(fā)展有待于我國各中心的進一步臨床研究，而其最終目的是讓患者最大獲益，避免照本宣科、適得其反。

7 小 結(jié)

綜上所述，近10年來我國胰腺癌的外科手術(shù)技術(shù)、輔助治療及圍手術(shù)期管理措施均取得了巨大的進步，但胰腺癌患者的長期存活率并沒有得到顯著的提高。胰腺外科醫(yī)生應圍繞上述熱點問題展開更多的臨床試驗，獲得更多高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，以期為患者帶來更佳的預后。