王瑞彬

（1昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院 云南 昆明 650500）

（2云南省第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 云南 昆明 650500）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作為世界公認(rèn)一種常見呼吸系統(tǒng)慢性疾病，該病發(fā)病率、病死率高，為世界第四位致死病因，影響到患者正常勞動能力、生活質(zhì)量。我國作為COPD高發(fā)地區(qū)，近些年來，該病發(fā)病率呈直線上升[1]。一項流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果提示[2]，我國7個地區(qū)約20245位成年人群流行病學(xué)調(diào)查提示，我國40歲以上患有COPD人數(shù)高達(dá)8.2%。造成COPD急性加重發(fā)生與氣道中性粒細(xì)胞炎癥聯(lián)系密切，部分與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)，臨床約20%～40%慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者氣道存在嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥存在。臨床部分研究表明[3]，外周嗜酸性粒細(xì)胞可作為COPD急性加重期標(biāo)志物，與痰嗜酸性粒細(xì)胞相同。本文就血嗜酸性粒細(xì)胞與COPD之間關(guān)系研究進(jìn)行以下綜述，現(xiàn)報道如下。

1.嗜酸性粒細(xì)胞的生物學(xué)特征

嗜酸性粒細(xì)胞為白細(xì)胞一種，占白細(xì)胞總數(shù)1%～4%，特點表現(xiàn)為細(xì)胞核呈雙葉，胞漿內(nèi)含有大量嗜酸性顆粒。因病理過程發(fā)生于組織內(nèi)，因此，會涉及到嗜酸性粒細(xì)胞選擇性募集的分子機制。正常骨髓CD34+的多能干細(xì)胞為嗜酸性粒細(xì)胞主要來源。上述分化結(jié)果早期為粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因、白介素-3影響下形成，晚期會受到IL-5影響。在IL-5調(diào)節(jié)下成熟嗜酸性粒會釋放入骨髓中循環(huán)中。上述啟動因子使嗜酸性粒細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)到高反應(yīng)狀態(tài)，啟動過程中并非只為激活細(xì)胞過程，同時為趨化、脫顆粒及產(chǎn)生細(xì)胞因子過程。嗜酸性粒細(xì)胞會隨著血液流動，會進(jìn)入支氣管血管上但不會浸潤，除非通過黏附遷移方式通過整個支氣管血管內(nèi)皮。這種嗜酸性粒細(xì)胞從血液中優(yōu)先黏附在各種不同組織，主要是通過嗜酸性粒細(xì)胞表面整合素、內(nèi)皮上黏附分子相關(guān)作用下產(chǎn)生，常見為P-選擇素、P-選擇素糖蛋白配體-1。嗜酸性粒細(xì)胞胞質(zhì)中次級顆粒中含有主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒過氧化物酶、嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素四種特異性蛋白質(zhì)。研究表明[6]，嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白會附著于細(xì)胞膜上，進(jìn)一步引起靶細(xì)胞膜電位不敏感，粒子非選擇性毒性通道開放方便，能進(jìn)一步促進(jìn)毒分子進(jìn)入，釋放活性氧，堿性蛋白能引起迷走神經(jīng)功能障礙，增加M2毒覃堿型受體平滑肌反應(yīng)性，當(dāng)吸入性抗原滲透進(jìn)一步造成肺泡上皮裂解。上述顆粒自身存在細(xì)胞毒性作用，具有破壞保護性肺上皮屏障作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。

2.與慢性阻塞性疾病接受糖皮質(zhì)激素治療效果關(guān)系

血液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量表現(xiàn)為晝夜周期性波動。清晨血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少，夜間細(xì)胞數(shù)增多。這種細(xì)胞數(shù)的周期性變化是與腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素量的晝夜波動有關(guān)的。當(dāng)血液中皮質(zhì)激素濃度增高時，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少；而當(dāng)皮質(zhì)激素濃度降低時，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)增加。提示我們是否能以血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)作為激素治療COPD急性加重的效果預(yù)測及評估。何浪濤，何奕濤[7]早期小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，將臨床60例COPD患者分為激素組，常規(guī)組，分別予以30mg波尼松治療、安慰劑治療，結(jié)果提示，激素組患者血液中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)顯著降低。穩(wěn)定期中重度COPD患者中常見細(xì)胞為嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥，當(dāng)予以波尼松龍治療可可降低患者血液中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)，并進(jìn)一步改善患者健康狀況、運動能力。吳艷，趙寅瀅，范曉東等[8]小樣本雙盲實驗中發(fā)現(xiàn)，臨床COPD患者接受短效波尼松治療后，與臨床上未接受激素治療患者相比較，機體內(nèi)血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)顯著降低，結(jié)果證實，激素治療能改善FEV1及生活狀態(tài)。上述研究結(jié)果雖然表明血液中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與激素治療COPD患者效果相關(guān)，但因樣本量偏小，為進(jìn)一步證實上述觀點，需加大樣本量。多數(shù)研究同樣證實若患者嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)偏高，當(dāng)COPD患者口服、吸入糖皮質(zhì)激素能進(jìn)一步改善癥狀，血液嗜酸性粒細(xì)胞為COPD患者停用糖皮質(zhì)激素預(yù)測性指標(biāo)。臨床一項長期研究結(jié)果表明[9]，當(dāng)予以激素治療COPD患者直至血液中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常，能進(jìn)一步減少COPD惡化。但臨床部分研究表明[10]，對臨床COPD患者予以糖皮質(zhì)激素治療，并不能有效緩解急性加重期患者癥狀，甚至?xí)鸱窝装l(fā)生風(fēng)險。因此，臨床是否能根據(jù)血嗜酸性細(xì)胞計數(shù)作為選擇激素治療COPD的適應(yīng)癥，為一個亟待解決的問題。

3.血嗜酸性粒計數(shù)在COPD患者中的穩(wěn)定性研究

造成機體內(nèi)血嗜酸性粒細(xì)胞水平受多種因素影響，常見為晝夜變化、運動、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等。相關(guān)研究表明吸入性糖皮質(zhì)激素、口服糖皮質(zhì)激素會對COPD患者機體內(nèi)血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)造成一定影響[11]。吸入性糖皮質(zhì)激素會對機體外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平有輕微影響，上述影響造成結(jié)果并不影響臨界值對患者分層結(jié)果?？诜瞧べ|(zhì)激素能有效降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞水平，但停藥過后，嗜酸性粒細(xì)胞水平很快恢復(fù)至基線水平。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞水平高低的分類對患者進(jìn)行個體化的治療可能對預(yù)防慢阻肺患者的急性加重有所幫助。對于嗜酸性粒細(xì)胞低水平亞組患者，固定劑量三聯(lián)療法（超細(xì)粉末固定劑量的布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨)在預(yù)防急性加重方面與噻托溴銨相仿[12]。同時，對臨床COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行研究[13]，進(jìn)行單次嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)能將患者分類。然而，其中需要注意為嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均值特別接近閾值的患者，建議對嗜酸性粒進(jìn)行二次測量，且兩次測量時間間隔至少為14d，二次測量能相應(yīng)提高正確分類的概率。既往研究表明血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與COPD急性加重風(fēng)險增加相關(guān)。一項報道提示，普通人群中血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)升高至0.34×109/L，則急性加重期風(fēng)險會相應(yīng)升高1.76倍。與此相比較，若僅使用血嗜酸性細(xì)胞大于2%這個截點，則急性加重風(fēng)險增加僅能在臨床慢阻肺病人中觀察，普遍人群中未發(fā)現(xiàn)。因此，建議接近閾值人群對嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行二次測量。

4.血嗜酸性粒百分比與COPD患者細(xì)菌負(fù)荷的關(guān)系

細(xì)菌感染情況下會引起COPD患者肺部存在中性粒細(xì)胞炎癥，上述炎癥對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性差。對臨床COPD穩(wěn)定期、急性COPD加重期患者痰液進(jìn)行檢查，表明在穩(wěn)定期時，與PPM（包括流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體等）陰性樣本相比，PPM陽性患者痰液中嗜酸性粒細(xì)胞百分比顯著降低，且與血液中嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞計數(shù)下降程度無顯著差別[14]。臨床PPM加重期陽性患者血液中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)顯著降低，PPM陰性患者中血液嗜酸性粒細(xì)胞無變化。上述結(jié)果證實，COPD患者痰液細(xì)菌負(fù)荷量與嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)之間存在負(fù)相關(guān)。一旦出現(xiàn)細(xì)菌感染，會進(jìn)一步改變中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞炎癥狀況，影響到患者對皮質(zhì)激素反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞增高患者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性高主要因素與細(xì)菌感染水平較低有關(guān)。

5.外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比制定COPD患者治療方案

臨床中重度COPD患者予以吸入性糖皮質(zhì)激素干預(yù)，能降低急性加重率，但個體治療效果不一致，后期存在多變、潛在副作用，包括肺炎發(fā)生。沈潔，葛仁美，崔翔等[14]研究中得出相反結(jié)論，臨床低嗜酸性粒細(xì)胞COPD患者接受吸入性糖皮質(zhì)激素治療，能緩解急性加重率。因臨床各項研究之間嗜酸性粒細(xì)胞所占比例不同，但研究過程中均予以患者吸入性糖皮質(zhì)激素治療，造成研究結(jié)果不同。Yang IA[15]研究中對COPD患者予以吸入性糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果證實患者患肺炎風(fēng)險性增加，但與嗜酸性粒細(xì)胞百分比無關(guān)。而李少霞，梁志華，陳琳等[16]研究中表明，僅有低嗜酸性粒細(xì)胞患者能觀察到吸入性糖皮質(zhì)激素治療增加肺炎風(fēng)險。對上述結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，日常研究中對患者痰液中嗜酸性粒細(xì)胞測定技術(shù)要求高，且成功率低，降低日常門診中可行性。因COPD發(fā)病與外周血、痰液嗜酸性粒細(xì)胞技術(shù)存在合理相關(guān)性，因此，監(jiān)測外周血嗜酸性粒細(xì)胞技術(shù)為方便、可操作選擇。血液嗜酸性粒細(xì)胞百分比高的COPD患者予以吸入性糖皮質(zhì)激素治療比低嗜酸性粒細(xì)胞百分比患者在降低急性加重頻率方面存在更好的獲益。血液嗜酸性細(xì)胞百分比可作為簡便、可行手段取指導(dǎo)特定患者更好指導(dǎo)臨床醫(yī)師對患者治療，可依據(jù)患者外周血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量制定治療方案。

6.小結(jié)

COPD氣道相關(guān)炎癥機制較為復(fù)雜，簡單來說并非單一炎癥細(xì)胞可反映該病產(chǎn)生原因。同樣，嗜酸性粒細(xì)胞炎癥在COPD中相關(guān)作用存在爭議。氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥與疾病急性加重期相關(guān)，為引起患者肺功能、健康質(zhì)量下降重要因素。但并非臨床所有COPD患者氣道內(nèi)均能見到嗜酸性粒細(xì)胞，多數(shù)患者需依靠血標(biāo)本生化檢查分析機體內(nèi)嗜酸性細(xì)胞數(shù)量?，F(xiàn)臨床多項研究結(jié)果提示，對臨床COPD患者可依據(jù)血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量合理指導(dǎo)患者予以糖皮質(zhì)激素治療，使COPD患者獲得最佳臨床預(yù)后。深入了解嗜酸性粒細(xì)胞在COPD病程中作用，及時跟蹤臨床研究進(jìn)展利于后期COPD精準(zhǔn)治療，為后續(xù)深入研究提供依據(jù)。