譚進(jìn) 周艷昆（通訊作者）

（1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院老年病科，天津市老年病學(xué)研究所 天津 300052）

（2中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心干部病房 天津 300162）

細(xì)胞自噬（autophagy）是真核生物中高度保守的依賴于溶酶體的降解過程，在維持細(xì)胞物質(zhì)代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及基因組完整性等方面起重要作用[1]。近年來，已成為生物學(xué)領(lǐng)域一個新的研究熱點，它在人類疾病發(fā)生發(fā)展中的作用也逐漸受到重視。有研究顯示[2]，機(jī)體在自噬水平異常的狀態(tài)下，往往更容易罹患各種疾病，如炎癥和免疫、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病、衰老等。尤其是在某些應(yīng)激情況下，自噬異常的機(jī)體對疾病的易感性明顯增加。本文主要討論了細(xì)胞自噬及其在多種疾病易感性增加中的作用及機(jī)制。

1.機(jī)體對疾病的易感性及其影響因素

人類的疾病和健康狀態(tài)是基因、代謝、環(huán)境等因素綜合作用的結(jié)果。機(jī)體的損傷反應(yīng)與遺傳基因、細(xì)胞代謝等有著密切聯(lián)系[3]。個體的發(fā)病易感性差異首先是由遺傳因素決定的，即存在著遺傳基因的差異。同時，機(jī)體對疾病的易感性與細(xì)胞代謝狀態(tài)及環(huán)境因素也密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體本身或其生存環(huán)境改變時，如腫瘤、衰老、多種慢性疾病共存、營養(yǎng)不良、衰弱等狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞代謝在免疫反應(yīng)、炎癥及組織修復(fù)的自我平衡調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，其水平或結(jié)構(gòu)的變化也與疾病易感性或病程相關(guān)。

2.自噬及其調(diào)控機(jī)制

2.1 自噬的概述及分類

自噬是胞漿老化的細(xì)胞器和長壽命大分子物質(zhì)在膜包囊泡中降解的生物學(xué)過程，是一種廣泛存在于真核細(xì)胞中的生命現(xiàn)象。它主要通過雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬泡包裹錯誤蛋白或受損細(xì)胞器，與溶酶體融合，經(jīng)溶酶體酸性水解酶水解作用產(chǎn)生氨基酸等生物分子，并最終被細(xì)胞重新利用，實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)，從而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[4]。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運(yùn)送到溶酶體方式的不同，哺乳動物細(xì)胞自噬可分為三種主要方式：大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。根據(jù)其降解底物的名稱又可分為各種類型的選擇性途徑，如線粒體自噬、過氧化物酶體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、核糖體自噬等。

2.2 自噬過程的分子信號調(diào)控

自噬這一生物學(xué)過程可以人為地分成“自噬的誘導(dǎo)”、“雙層膜結(jié)構(gòu)對被降解物進(jìn)行包裹形成自噬體”、“自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體”、“自噬體在溶酶體內(nèi)降解”四個階段。自噬過程存在多個分子調(diào)控機(jī)制，其中，mTOR和PI3K是自噬過程起點的兩個主要信號調(diào)節(jié)途徑[5]。TOR激酶是氨基酸、ATP和激素的感受器，對細(xì)胞生長具有重要調(diào)節(jié)作用，抑制自噬的發(fā)生，是自噬的負(fù)調(diào)控分子。哺乳動物細(xì)胞中的核糖體蛋白質(zhì)S6（p70S6）位于TOR信號途徑下游，其活性受mTOR調(diào)節(jié)。ClassⅠPI3K是自噬的負(fù)調(diào)節(jié)分子，它可與其下游Akt/PKB和它的活化分子PDK1相互作用而抑制自噬的發(fā)生。

3.自噬在疾病易感性增加中的作用及其機(jī)制

自噬功能紊亂與機(jī)體多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。自噬對維持細(xì)胞健康存活有著積極的一面，如在生理狀態(tài)下，機(jī)體可通過自噬清除老化的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器等而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。然而，過度的自噬也可能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[6]。自噬參與了炎癥和免疫、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病、衰老等多種疾病的易感過程，同樣也發(fā)揮著不同的生理作用。

3.1 自噬參與衰老機(jī)體的疾病易感性

衰老是生物體在遺傳因素和內(nèi)外環(huán)境相互作用下出現(xiàn)進(jìn)行性、不可逆的生理功能下降的生物學(xué)過程，會引起細(xì)胞內(nèi)異常的糖基化反應(yīng)、自由基產(chǎn)生增加，交聯(lián)物質(zhì)積聚，蛋白質(zhì)的質(zhì)和量發(fā)生變化等，最終導(dǎo)致機(jī)體正常的生化代謝減慢或停滯，器官功能下降[7]。研究顯示，衰老大鼠的腎細(xì)胞比幼齡大鼠更容易受到氧化應(yīng)激的損害，這是導(dǎo)致腎小球疾病和衰老相關(guān)腎功能喪失的重要原因[8]。結(jié)果表明，機(jī)體對各種疾病損傷的易感性增加是衰老所致的嚴(yán)重后果之一。

衰老所致易感性增加的機(jī)制有很多，其中，自噬的激活在延緩由衰老造成的線粒體DNA體細(xì)胞突變的累積方面發(fā)揮關(guān)鍵性作用。心肌細(xì)胞、骨骼肌纖維和其他長壽命的有絲分裂后細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的年齡相關(guān)的線粒體和溶酶體改變，自噬泡降解變性線粒體的能力下降[9]。新近研究顯示，周期性終生服用抗脂解藥物抑制胰島素的分泌與輕度節(jié)食共同發(fā)揮抗衰老作用，其機(jī)制可能為短暫的血漿低胰島素水平刺激了機(jī)體的抗衰老細(xì)胞修復(fù)機(jī)制，這種機(jī)制就是細(xì)胞自噬[10]。

3.2 自噬參與機(jī)體對神經(jīng)退行性疾病的易感性

帕金森疾?。≒D）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征表現(xiàn)為黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺神經(jīng)元丟失和路易小體的形成。線粒體自噬在PD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。有研究結(jié)果顯示[11]，MPTP（一種選擇性破壞多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)毒素）誘導(dǎo)的獼猴PD模型中，黑質(zhì)區(qū)出現(xiàn)α-核突觸蛋白的聚集和多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失，并出現(xiàn)大量的自噬。進(jìn)一步的研究顯示MPTP誘導(dǎo)的自噬由CDK5介導(dǎo)。干預(yù)CDK5的表達(dá)可明顯阻斷MPTP誘導(dǎo)的自噬和中腦黑質(zhì)區(qū)的α-核突觸蛋白的聚集及多巴胺能神經(jīng)元的丟失。這些結(jié)果提示，MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和帕金森病癥狀與CDK5介導(dǎo)的自噬密切相關(guān)，表明自噬參與了機(jī)體對神經(jīng)退行性疾病的易感性。

3.3 自噬參與機(jī)體對腫瘤的易感性

自噬作為機(jī)體通過分解代謝正常細(xì)胞提供自身生長所需營養(yǎng)成分的重要生理機(jī)制，有研究顯示[12]，腫瘤可以被自噬抑制劑類藥物控制。當(dāng)把處于休眠狀態(tài)的增長受到抑制的腫瘤細(xì)胞從自噬缺陷的動物體中移植到自噬活躍的機(jī)體中時，就會重新激活其生長活力。同時，口服自噬抑制劑氯喹也導(dǎo)致腫瘤的生長和侵襲明顯減少。這些研究表明自噬參與了機(jī)體對腫瘤的易感性。

此外，研究還表明，自噬增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生存能力的機(jī)制可能包括拮抗腫瘤細(xì)胞DNA損傷、促進(jìn)腫瘤DNA修復(fù)、幫助腫瘤細(xì)胞抵抗失巢凋亡、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲力等多個方面。但自噬與腫瘤之間的關(guān)系是復(fù)雜多樣的，仍需大量的深入研究來闡明自噬和腫瘤發(fā)生間的清晰聯(lián)系。

3.4 自噬參與機(jī)體對炎癥和免疫的易感性

炎癥性腸?。↖BD）是一組病因未明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。有研究表明[13]，自噬相關(guān)ATG16L1基因和免疫相關(guān)GTP酶家族M蛋白（IRGM）等與IBD的發(fā)生存在相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，ATG16L1基因缺陷的克羅恩病患者更容易發(fā)生免疫調(diào)節(jié)紊亂，如細(xì)菌抗原呈遞異常和潘氏細(xì)胞顆粒分泌減少等。此外，克羅恩病患者小腸內(nèi)ATG16L1基因缺陷的潘氏細(xì)胞還能夠分泌高水平的炎性細(xì)胞因子。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ATG16L1的rs2241880片段是克羅恩病的易感基因。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種由自身抗體介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫病，基因背景和免疫紊亂是引起SLE發(fā)病的兩個關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)蛋白ATG9能夠下調(diào)dsDNA誘導(dǎo)的IFN信號通路，而ATG5能通過抑制IL-1α的分泌負(fù)向調(diào)控Th17細(xì)胞反應(yīng)[14]。同時，激活自噬能夠顯著改善SLE的臨床癥狀。此外，基因組相關(guān)性研究表明[15]，Atg5的rs6568431和rs2245214是SLE的兩個易感基因。這些結(jié)果提示，自噬參與了機(jī)體對炎癥和免疫性疾病的易感性。

可見，IBD、SLE等炎癥和免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞自噬也密切相關(guān)。病原體入侵機(jī)體時，自噬的激活可以促進(jìn)細(xì)胞對病原體的清除。此外，自噬還能夠通過清除受損線粒體而抑制細(xì)胞介素（IL-1β、IL-1α、IL-18）的生成保護(hù)機(jī)體免受損傷。

4.結(jié)語

綜上所述，細(xì)胞自噬水平異?？蓪?dǎo)致機(jī)體對炎癥和免疫反應(yīng)的易感性增加，也可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變，調(diào)節(jié)自噬可能是炎癥和免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等的一個重要治療靶點。自噬異常也是增齡導(dǎo)致機(jī)體多種慢性疾病易感性增加的重要原因。此外，自噬激活還促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但自噬在機(jī)體疾病易感性的作用及其具體調(diào)控機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。