李娟 裘福榮

細(xì)胞色素P450( CYP)是體內(nèi)參與藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系, 在某些內(nèi)源性、外源性物質(zhì)代謝過程中發(fā)揮著重要作用［1,2］。CYP2D6 是CYP450 家族中的重要成員, 主要分布在肝臟、小腸和腦組織中。雖然僅占肝臟 CYP450 酶蛋白總量的4%, 但可代謝約30%臨床常用藥物［3］。CYP2D6 參與代謝的藥物主要有：抗精神病藥、抗抑郁藥、止吐藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、抗癌藥、抗心律失常藥等。本文就CYP2D6 的基因多態(tài)性對(duì)以上臨床常用藥物的作用作一綜述。

1 CYP2D6 的基因多態(tài)性

CYP2D6 具有100 多種等位基因變異［4］。CYP2D6 等位基因存在著地域和種族多樣性, 且不同的等位基因出現(xiàn)的頻率也存在顯著性差異。等位基因的分組一般按照以下最常見的方法：正常功能組(如CYP2D6*1 和*2)、低功能組(如CYP2D6*9、*10、*17 和*41)以及非功能組(如CYP2D6*3～*6)［5,6］。等位基因的變異產(chǎn)生了不同的代謝型：超快代謝型(ultra-rapid metabolizer, UM)、強(qiáng)代謝型(extensive metabolizer, EM)、中代謝型(intermediate metabolizer, IM)和弱代謝型(poor metabolizer, PM)［7］。在高加索人中, 非功能性組的等位基因持續(xù)頻率較高, 最常見的有CYP2D6*3、*4、*5, 其中CYP2D6*3、*4 是高加索人PM 突變的常見形式。而非洲人和非裔美國(guó)的這種基因突變發(fā)生率相對(duì)較低, 大約為6%～7%［8,9］。低功能性CYP2D6 等位基因中亞洲人占據(jù)主要地位, 其中CYP2D6*10 在東方人群中出現(xiàn)的頻率 ＞50%［10,11］。而功能性等位基因中, 高加索人占71%, 最常見的是CYP2D6*2。

2 CYP2D6 基因多態(tài)性在臨床常用藥物中的作用

2.1 抗精神病藥

2.1.1 氟哌啶醇 氟哌啶醇在人體內(nèi)主要代謝酶為CYP2D6 和CYP3A4, 有研究證明氟哌啶醇的代謝及治療效果與CYP2D6 基因多態(tài)性成相關(guān)性。Brockmoller 等［12］研究發(fā)現(xiàn), 服用氟哌啶醇精神病患者體內(nèi)的濃度及清除率與CYP2D6活性基因的個(gè)數(shù)間有顯著的相關(guān)性。Someya 等［13］研究發(fā)現(xiàn), 攜帶CYP2D6*5 等位基因的患者其體內(nèi)氟哌啶醇及還原型濃度顯著高于不含*5 等位基因者；而在劑量＜10 mg/d的患者中帶CYP2D6*10 基因者氟哌啶醇濃度顯著高于未帶CYP2D6*10 基因患者(P＜0.05)。

2.1.2 阿立哌唑 阿立哌唑在肝臟中的主要代謝酶是CYP2D6 和CYP3A4。張璇等［14］對(duì)精神分裂癥患者給予阿立哌唑?yàn)槠? 周的治療并發(fā)現(xiàn), 3 種不同的基因型(C/C 型、 C/T 型、T/T 型)在第4 周末時(shí)阿立哌唑療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。從高到低的順序依次為C/C 型、C/T 型、T/T 型, 說明CYP2D 6 exon I C/T188 基因多態(tài)性可影響阿立哌唑的血藥濃度及臨床療效。王國(guó)盛等［15］則發(fā)現(xiàn)CYP2D6 exon I C/T100 基因多態(tài)性可在治療初期影響臨床治療效果, 時(shí)間延長(zhǎng), 基因多態(tài)性可能不是影響臨床療效的主要因素。

2.1.3 利培酮 Chavan 等［16］近期研究了CYP2D6 基因多態(tài)性對(duì)利培酮血藥濃度的影響。每周增加1 mg 利培酮, 連續(xù)給藥12 周后發(fā)現(xiàn), CYP2D6*4 等位基因的數(shù)目在第6 周時(shí)影響利培酮和9-羥基利培酮, 但是12 周時(shí)未發(fā)現(xiàn)。而對(duì)于CYP2D6*10 給藥12 周后其突變基因的數(shù)目影響給藥劑量和血藥濃度之間的關(guān)系以及活性基團(tuán), 因此CYP2D6*10 基因多態(tài)性影響利培酮的血藥濃度。

2.2 抗抑郁藥

2.2.1 三環(huán)類抗抑郁藥 一些三環(huán)類抗抑郁藥的治療窗很窄, 在治療濃度時(shí)會(huì)同時(shí)產(chǎn)生明顯的副作用, 尤其當(dāng)患者超劑量用藥時(shí), 阿米替林及其代謝物去甲替林經(jīng)2D6 代謝為E-10-羥基阿米替林和E-10-羥基去甲替林［17］。其羥基化具有立體選擇性, 主要形成R-E-10-羥基去甲替林［18］。在抑制去甲腎上腺素重吸收的作用上, R-E-10-羥基去甲替林是去甲替林的將近一半, 同時(shí)大大降低了抗膽堿作用［19］。

一項(xiàng)對(duì)日本抑郁患者的研究中發(fā)現(xiàn), CYP2D6 突變等位基因數(shù)目影響去甲替林及去甲替林與其活性代謝物10-羥基去甲替林的比值。這些等位基因會(huì)降低酶活性(e.g. CYP2D6*10)［20］。Weng 等［21］在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)漢族人的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn), 和野生型CYP2D6 的基因相比, 所有的突變基因都降低阿米替林清除率。

2.2.2 選擇性5-HT 再攝取抑制劑 帕羅西汀在人體內(nèi)經(jīng)過CYP2D6 代謝酶代謝, 個(gè)體之間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異較大［22］。臨床研究已經(jīng)證實(shí)了CYP2D6 基因表現(xiàn)型對(duì)帕羅西汀血藥濃度的影響。周霖等［23］對(duì)48 位健康受試者的研究發(fā)現(xiàn), CYP2D6* 10 突變等位基因可減慢甲磺酸帕羅西汀在河南漢族健康人群體內(nèi)的代謝。王蒙等［24］研究CYP2D6 基因多態(tài)性對(duì)帕羅西汀在人體內(nèi)代謝的影響, 結(jié)果表明CYP2D6基因多態(tài)性可影響帕羅西汀在健康人體中的代謝。

2.3 止吐藥 昂旦司瓊、托烷司瓊等是5-HT3受體拮抗劑, CYP2D6 參與上述藥物的部分代謝。洪飚等［25］研究發(fā)現(xiàn), CYP2D6*10 基因多態(tài)性影響托烷司瓊術(shù)后止吐的效果。與野生型純合子(wt /wt)和雜合子(m/wt)兩類患者相比, 突變純合子(m/m)患者惡心嘔吐發(fā)生率低。Kaiser 等［26］研究發(fā)現(xiàn), 和其他基因型相比, PM 血清中的托烷司瓊的濃度較高。與EM相比, UM 基因型的血藥濃度不變或輕微降低, 惡心程度相似, 同時(shí)止吐效果明顯降低。Niewiński 等［27］利用CYP2D6基因型檢測(cè)提高術(shù)后昂旦司瓊的止吐效果時(shí)發(fā)現(xiàn), 在給甲狀腺腫患者切除術(shù)后, CYP2D6 的EM 和UM 惡心和嘔吐的發(fā)生頻率與IM 和PM 相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0. 02)。所以臨床上在用昂旦司瓊治療術(shù)后惡心嘔吐前進(jìn)行基因分型是可行的。

2.4 抗組胺藥 氯雷他定在人體內(nèi)大部分被CYP3A4 代謝, 一小部分被CYP2D6 代謝為活性代謝物地氯雷他定［28］。地氯雷他定的血藥濃度比較低, 在體內(nèi)被代謝為一些羥基化代謝物, 這些物質(zhì)最終葡萄糖醛酸化而排出體外［29］。

一批健康的中國(guó)受試者在單次口服給藥20 mg 氯雷他定后, CYP2D6*10 純合子等位基因, CYP2D6*10 雜合子等位基因和CYP2D6*1 野生型基因的體內(nèi)消除率分別是7.17、11.06 和14.59 L/(h·kg)［30］。質(zhì)譜法(MS)測(cè)定的地氯雷他定的藥時(shí)曲線下面積(AUC)值高于氯雷他定的AUC 值, 分別為1.55、2.47 和3.32。盡管CYP2D6*10 等位基因增加1 個(gè)或2 個(gè)的受試者體內(nèi)有增加地氯雷他定的血藥濃度的趨勢(shì)。但是這三組中地氯雷他定的血藥濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此CYP2D6 基因多態(tài)性對(duì)于氯雷他定的療效和副作用的影響還是要有待于進(jìn)一步確定。

2.5 鎮(zhèn)痛藥 可待因、曲馬多等阿片類藥物的代謝物具有藥理活性, 母藥是其前體藥物?？纱蛟隗w內(nèi)是通過CYP2D6 代謝為嗎啡而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［31］。其鎮(zhèn)痛效果與CYP2D6 基因多態(tài)性有有關(guān)。Koren 等［32］報(bào)道過1 例正在被哺乳的新生兒死亡案例, 致死原因就是因?yàn)閁M 基因型的患者服用可待因而致奶水中的嗎啡含量過高而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的毒副作用。另一例新生兒死亡案例的發(fā)生也是由于患者為子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)［33］。因此正在哺乳的患者應(yīng)該避免選擇可待因作為止咳或鎮(zhèn)痛藥, 而是選擇一些非CYP2D6 底物的藥物。與可待因相似, 曲馬多在體內(nèi)也是轉(zhuǎn)化為活性代謝物而發(fā)揮長(zhǎng)效止痛效果, 但是攜帶有增強(qiáng)基因或正常功能基因的CYP2D6 基因型, 活性代謝物血藥濃度增高而出現(xiàn)較嚴(yán)重的肝毒性［34］。因此, 在給患者使用止痛藥前先進(jìn)行CYP2D6 基因篩選, 可以避免不良反應(yīng)的發(fā)生, 減少毒副作用。

2.6 抗癌藥 雌激素受體( estrogen receptor, ER) 陽性的乳腺癌患者占所有乳腺癌的60%～70%［35］。他莫昔芬(TAM)為人工合成的抗雌激素藥物, 用于ER 陽性乳腺癌患者治療, 其是一種前體藥物, 在體內(nèi)與ER 親和力低, 經(jīng)CYP2D6 代謝為兩種活性物質(zhì)：4-羥基-N-去甲基他莫昔芬(endoxifen)和4-羥基他莫昔芬(初級(jí)產(chǎn)物中所占比例＜10%)［36］。與4-羥基他莫昔芬相比, endoxifen 在他莫昔芬抗癌作用上起到更重要的作用, 其穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度高于前者的5～10 倍［37］。

攜帶缺失或低活性的CYP2D6 基因或者與正在服用CYP2D6 抑制劑的的女性患者在接受TAM 治療時(shí), 其體內(nèi)的endoxifen 顯著性降低［36,37］。Goetz 等［38］發(fā)現(xiàn)了CYP2D6基因型不同, TAM 的代謝存在差異。胡芳等［39］的研究說明CYP2D6*10/*10 基因型患者在用TAM 治療后體內(nèi)血藥濃度較低、復(fù)發(fā)率及死亡率較高。

2.7 抗心律失常藥物 抗心律失常藥物的治療指數(shù)較窄, 普羅帕酮、美西律、奎尼丁等都由CYP2D6 酶代謝, 因而對(duì)那些慢代謝者易出現(xiàn)因血藥濃度過高而出現(xiàn)的毒副作用。

普羅帕酮的主要代謝產(chǎn)物是由CYP2D6 催化生成的5-羥基普羅帕酮(5-OHP)和N-去丙基普羅帕酮(N-DPP)。5-OHP 和N-DPP 都具有抗心律失常作用且5-OHP 的活性與普羅帕酮相當(dāng), 而N-DPP 的活性未知［40］。5-OHP 具有立體選擇性, R-對(duì)映體的代謝比S-對(duì)映體的代謝速度快。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)漢族健康受試者的研究表明, CYP2D6*10/*10 者其體內(nèi)S-對(duì)映體的AUC 為CYP2D6*1/*1 者或CYP2D6*1/*10者的1.5～2 倍, 而兩個(gè)對(duì)映體的清除率僅為后兩者的50% (P＜0.05)［41］。因此CYP2D6*10B 患者在服用普羅帕酮時(shí), 應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度, 避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3 小結(jié)

CYP2D6 的基因多態(tài)性是個(gè)體對(duì)藥物的代謝產(chǎn)生差異的分子基礎(chǔ), 可以影響藥物相互作用、藥物效應(yīng)及毒副作用；同時(shí), CYP2D6 的致病機(jī)理也引起研究領(lǐng)域的重視。由于大多數(shù)的研究都是針對(duì)單一劑量和血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的研究, 而且CYP2D6 基因多態(tài)性的檢測(cè)沒有列入常規(guī)臨床檢查, 所以, 根據(jù)CYP2D6 基因型來指導(dǎo)臨床用藥還需要更多的研究支持。