趙夢(mèng)琦，廖 紅

（中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選中心重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京210009）

學(xué)習(xí)記憶功能的障礙及情感功能失調(diào)對(duì)患者及社會(huì)都有著嚴(yán)重的危害，而這些認(rèn)知功能障礙發(fā)生于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，例如阿爾茨海默病患者及抑郁癥患者都會(huì)伴有嚴(yán)重的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，部分患者會(huì)表現(xiàn)出一定的情緒失控。神經(jīng)炎癥廣泛發(fā)生于多種與認(rèn)知功能障礙有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，其中包括了阿爾茨海默病、抑郁癥、顱腦損傷后的認(rèn)知障礙等。內(nèi)毒素注射、手術(shù)等都能引起小鼠發(fā)生認(rèn)知功能障礙［1］。神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥功能紊亂會(huì)引起長(zhǎng)時(shí)期的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，其中包括了大量神經(jīng)炎癥因子的釋放及免疫系統(tǒng)細(xì)胞的激活參與調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性、神經(jīng)元的存活等過(guò)程從而影響了學(xué)習(xí)記憶的形成，還有大量的報(bào)道表明高水平的神經(jīng)炎癥與焦慮抑郁成癮等情緒功能有著同樣緊密的聯(lián)系。因此，神經(jīng)炎癥對(duì)不同情況下的學(xué)習(xí)記憶功能及情緒水平有著重要的調(diào)節(jié)作用，探討神經(jīng)炎癥在這些認(rèn)知功能中的作用對(duì)于疾病的治療有一定的指導(dǎo)作用。

1 神經(jīng)炎癥與幾種認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的關(guān)系

1.1 神經(jīng)炎癥與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（AD）是一種致死的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，患者主要的臨床癥狀有伴隨老化過(guò)程的記憶丟失及進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙。淀粉樣斑塊沉積以及神經(jīng)元纏結(jié)產(chǎn)生后通過(guò)介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡及神經(jīng)毒性等使得患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，并隨著疾病的加重，認(rèn)知功能障礙變得更加嚴(yán)重，當(dāng)這些病理特征被改善后，認(rèn)知功能障礙也會(huì)得到改善。研究顯示神經(jīng)炎癥參與了AD的發(fā)病進(jìn)程。TREM2及CD33是AD的高風(fēng)險(xiǎn)基因說(shuō)明了AD與炎癥有一定的相關(guān)性，并且AD患病機(jī)體的組織及體液中伴有炎癥因子的水平升高等現(xiàn)象。神經(jīng)炎癥主要參與了AD的中后期，即Aβ沉積及tau蛋白的聚集引起了神經(jīng)炎癥［2］。AD病程的早期也伴有神經(jīng)炎癥，例如小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，Aβ的沉積以及tau蛋白的聚集，神經(jīng)元的凋亡等［3］，而這一慢性的神經(jīng)炎癥過(guò)程主要受到老化的影響。例如，本課題組的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞上的Nogo／NgR信號(hào)通路通過(guò)影響淀粉樣斑塊的形成和神經(jīng)元纏結(jié)的產(chǎn)生介導(dǎo)了AD的發(fā)病進(jìn)程，抑制該信號(hào)通路則能夠改善這些病理特征。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活等神經(jīng)炎癥過(guò)程可能有助于Aβ的清除進(jìn)而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用［4］，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活后可以通過(guò)吞噬降解等作用促進(jìn)對(duì)Aβ的清除，星形膠質(zhì)細(xì)胞也可以吞噬和降解Aβ，并且參與血-腦脊液屏障組成的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以將轉(zhuǎn)運(yùn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)加強(qiáng)Aβ的清除進(jìn)而對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用。因此，神經(jīng)炎癥介導(dǎo)AD發(fā)病的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探究。

1.2 神經(jīng)炎癥與抑郁癥的認(rèn)知功能障礙

抑郁癥是一種精神類疾病，主要表現(xiàn)為患者表現(xiàn)出情緒紊亂甚至自殺等異常行為。抑郁癥的研究十分復(fù)雜，多種生理病理過(guò)程參與介導(dǎo)了抑郁癥的發(fā)病，而抑郁癥患者通常會(huì)伴隨有不同程度的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，抑郁癥緩解后這種功能障礙能得到一定程度的改善。抑郁癥的病理機(jī)制研究也存在著多種理論，其中包括了神經(jīng)炎癥介導(dǎo)了抑郁癥發(fā)病進(jìn)程的理論。抑郁癥伴隨著機(jī)體炎癥水平的上調(diào)，并且抗炎藥物諸如非甾體抗炎藥，炎癥因子抑制劑及他汀類藥物等的使用能夠通過(guò)改善神經(jīng)炎癥進(jìn)而改善抑郁患者的行為學(xué)評(píng)分［5］。炎癥因子諸如CRP、IL-6、TNF-α水平還可作為抑郁癥的生物標(biāo)志物［6］，抑郁癥小鼠腦內(nèi)也發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。因此，改善抑郁癥患者的神經(jīng)炎癥可能可以改善抑郁癥伴隨的學(xué)習(xí)記憶障礙及情緒紊亂，但目前對(duì)于抑郁癥與神經(jīng)炎癥的機(jī)制及靶點(diǎn)研究仍需更進(jìn)一步的研究。

1.3 神經(jīng)炎癥與顱腦損傷后的認(rèn)知障礙

顱腦損傷指重物銳物對(duì)腦補(bǔ)的擊打損傷并對(duì)腦部造成急性損傷及繼發(fā)性的長(zhǎng)期損傷。顱腦損傷后的患者會(huì)不同程度的伴有明顯的創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征及學(xué)習(xí)記憶功能障礙。繼發(fā)性的神經(jīng)炎癥參與調(diào)節(jié)了大量的繼發(fā)性的神經(jīng)損傷，包括興奮性毒性、腦血腫、氧自由基增加等，并進(jìn)一步引起了神經(jīng)細(xì)胞的壞死或凋亡。神經(jīng)炎癥對(duì)顱腦損傷后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能有害但也可能有益。損傷后的炎癥反應(yīng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)后損傷的清除以及重建都是必不可少的，例如星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活清除了谷氨酸，減少神經(jīng)毒性；形成膠質(zhì)瘢痕，抑制毒性物質(zhì)的擴(kuò)散［7］，從而對(duì)神經(jīng)元起了保護(hù)作用。不僅如此，有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α敲除鼠在顱腦損傷后1個(gè)月表現(xiàn)出了更糟糕的功能評(píng)分及更嚴(yán)重的腦實(shí)質(zhì)丟失，這表明了TNF-α對(duì)顱腦損傷后的繼發(fā)性損傷有一定的神經(jīng)保護(hù)作用［8］。但同時(shí)研究也指出激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)瘢痕也會(huì)阻礙軸突的再生［9］。而小膠質(zhì)細(xì)胞在這個(gè)過(guò)程中同樣發(fā)揮著兩面的作用，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞為促炎性小膠質(zhì)細(xì)胞，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)，增加興奮性毒性，氧自由基增加，神經(jīng)細(xì)胞的壞死及凋亡等［10］。神經(jīng)炎癥對(duì)繼發(fā)性損傷的影響主要受時(shí)間影響，在損傷的早期，神經(jīng)炎癥反應(yīng)包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活都可以通過(guò)清除細(xì)胞碎片抑制炎癥物質(zhì)及毒性物質(zhì)的擴(kuò)散，增加興奮性遞質(zhì)的重?cái)z取減少興奮性毒性等幫助中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境的改善，而之后長(zhǎng)時(shí)間的慢性炎癥反應(yīng)則會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元壞死和凋亡和抑制突觸生長(zhǎng)等，進(jìn)而抑制神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的恢復(fù)［11］。因此，神經(jīng)炎癥與創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）后的功能重建有著緊密的聯(lián)系，但其與TBI后的認(rèn)知障礙的關(guān)系及具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。

2 神經(jīng)炎癥與認(rèn)知障礙的機(jī)制研究

截至目前，尚未有官方認(rèn)可的可用于治療的神經(jīng)炎癥抑制劑，但已有大量關(guān)于調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥治療各類神經(jīng)退行性疾病的探究，以下列舉了幾個(gè)常見的研究信號(hào)分子及對(duì)應(yīng)的機(jī)制研究。

2.1 TLR4

Toll樣受體是最重要的免疫受體之一，可以與病原相關(guān)模式分子（PAMPs）發(fā)生特異性結(jié)合，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)并幾乎與所有炎癥相關(guān)疾病相關(guān)。關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞中的信號(hào)通路研究較多，TLR4的激活分為幾步，以脂多糖（LPS）為例，LPS經(jīng)膜上的LPS結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)出受損細(xì)胞后與CD14結(jié)合或與MD2結(jié)合形成聚合物，再與TLR4結(jié)合形成三聚體，從而激活下游兩條主要的信號(hào)通路，MyD88或TRIF進(jìn)而促進(jìn)促炎因子的表達(dá)。在初始免疫系統(tǒng)中，TLR4起著重要的保護(hù)作用，但在慢性炎癥中，TLR4的過(guò)度活化常導(dǎo)致慢性炎癥類疾病的產(chǎn)生。針對(duì)TLR4的靶點(diǎn)開發(fā)的藥物也有很多既有受體激動(dòng)劑也有受體阻斷劑，但這些受體干預(yù)藥物都對(duì)神經(jīng)炎癥有著顯著的調(diào)節(jié)作用。TLR4除在生理狀態(tài)會(huì)影響學(xué)習(xí)記憶功能外，還與認(rèn)知障礙相關(guān)的疾病高度相關(guān)。

2.1.1 TLR4與阿爾茨海默病中的認(rèn)知功能障礙

臨床數(shù)據(jù)顯示，TLR4基因與AD有著高度的相關(guān)性，并有望成為AD的治療靶點(diǎn)。Balducci等［12］研究發(fā)現(xiàn)，TLR4的抑制劑能在AD模型鼠中起到改善神經(jīng)炎癥并改善認(rèn)知的作用。Chen等［13］對(duì)釣藤散的研究發(fā)現(xiàn)其能夠通過(guò)抑制TLR4／NF-κB信號(hào)抑制神經(jīng)炎癥進(jìn)而改善AD鼠的認(rèn)知功能。Wang等［14］對(duì)阿伐他汀的研究發(fā)現(xiàn)其能夠通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4／TARF6／NF-κB信號(hào)改善AD鼠的神經(jīng)炎癥水平進(jìn)而改善認(rèn)知功能障礙。Qiang等［15］還發(fā)現(xiàn)青蒿素B能夠通過(guò)下調(diào)TLR4等炎癥相關(guān)基因表達(dá)水平改善AD鼠的認(rèn)知行為。He等［16］研究發(fā)現(xiàn)圣草醇能夠通過(guò)抑制 TLR4，MAPK，PI3K／Akt，并激活sirt1通路進(jìn)而抑制下游的NF-κB進(jìn)而改善LPS誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙。

2.1.2 TLR4與抑郁癥的認(rèn)知功能異常 TLR4與抑郁癥也存在高度的相關(guān)性，其既在非中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。Pandey等［17］發(fā)現(xiàn)自殺者腦組織中TLR3和TLR4的水平升高與自殺行為高度相關(guān)。TLR4主要分布于小膠質(zhì)細(xì)胞，正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化。Tan等［18］發(fā)現(xiàn)氯胺酮能夠通過(guò)下調(diào)包括TLR4在內(nèi)的炎癥因子水平改善長(zhǎng)期限制小鼠模型的抑郁樣行為。Wang等［19］研究發(fā)現(xiàn) TLR4-NF-κB參與了超重抑郁小鼠的抑郁樣行為及空間認(rèn)知障礙。Gong等［20］還通過(guò)給予抑郁模型鼠mrp8／14重組蛋白及TLR4抑制劑的方式研究并發(fā)現(xiàn)了mrp8／14-TLR4介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥參與了抑郁樣行為的發(fā)展。Sawsan等［21］則研究發(fā)現(xiàn)TLR4抑制劑能夠通過(guò)調(diào)節(jié)前額葉與海馬的神經(jīng)發(fā)生及GABA遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)改善抑郁癥大鼠模型的抑郁樣行為。

2.1.3 TLR4與顱腦損傷后的認(rèn)知功能障礙

TLR4參與了繼發(fā)性的顱腦損傷炎癥過(guò)程進(jìn)而影響了顱腦損傷后的認(rèn)知功能的恢復(fù)。Yao等［22］發(fā)現(xiàn)TLR4敲除后的小鼠相比野生型小鼠在控制性皮層撞擊造模后表現(xiàn)出了更高的認(rèn)知功能評(píng)分，并且這個(gè)過(guò)程可能是通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)實(shí)現(xiàn)的。Braun等［23］則通過(guò)研究TLR4敲除鼠的顱腦損傷模型發(fā)現(xiàn)敲除組的M1型巨噬細(xì)胞和TH1／TH17被逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而參與了顱腦損傷后的神經(jīng)炎癥水平的調(diào)節(jié)及認(rèn)知功能的恢復(fù)。Li等［24］研究發(fā)現(xiàn)TLR4能夠參與調(diào)節(jié)非NMDA谷氨酸能神經(jīng)沖動(dòng)進(jìn)而影響神經(jīng)興奮性及行為學(xué)評(píng)分。Jiang等［25］發(fā)現(xiàn)TLR4敲除小鼠在顱腦損傷后相比野生型組有更低水平的神經(jīng)炎癥及更好的行為學(xué)的評(píng)分并且神經(jīng)細(xì)胞的自噬也相對(duì)被抑制。Zhang等［26］研究發(fā)現(xiàn)TLR4的小分子抑制劑能夠明顯改善顱腦損傷后的腦血腫及行為學(xué)評(píng)分水平。但也有報(bào)道表明，TLR4在顱腦損傷后的5 d內(nèi)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起了保護(hù)作用，例如顱腦損傷后5 d內(nèi)給予TLR4激動(dòng)劑能夠改善顱腦損傷后的繼發(fā)性炎癥及3個(gè)月后的行為學(xué)評(píng)分［27］，因此TLR4與顱腦損傷后的認(rèn)知障礙的關(guān)系仍需進(jìn)一步探究。

2.2 高遷移率族蛋白1（HMGB1）

HMGB1是一種廣泛分布的核蛋白，可以由神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥小體激活后分泌，并可以激活靶細(xì)胞上的糖基化終產(chǎn)物（RAGE）受體和Toll樣4型受體（TLR4），而HMGB1／TLR4通路是神經(jīng)炎癥的啟動(dòng)信號(hào)。HMGB1與顱腦損傷、神經(jīng)炎癥微環(huán)境、認(rèn)知功能障礙、癲癇發(fā)生都有著高度的相關(guān)性。HMGB1對(duì)神經(jīng)炎癥的介導(dǎo)作用已經(jīng)被大量文獻(xiàn)所報(bào)道，在多種神經(jīng)炎癥模型中發(fā)現(xiàn)抑制HMGB1療法有著明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2.1 HMGB1與阿爾茨海默病的認(rèn)知功能障礙

LPS誘導(dǎo)的AD病理模型中，給予甘草甜素（HMGB1抑制劑）能夠降低神經(jīng)炎癥水平，抑制海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及相關(guān)的炎癥因子表達(dá)進(jìn)而改善認(rèn)知功能［28］。Kyota等［29］研究發(fā)現(xiàn)過(guò)度興奮及壞死的神經(jīng)細(xì)胞釋放出的HMGB1與TLR4結(jié)合，通過(guò)MAPK激活MARCKS的特殊磷酸化進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)退行過(guò)程及認(rèn)知功能的障礙因此可能參與了AD的發(fā)病進(jìn)程。Festoff等［30］發(fā)現(xiàn) HMGB1介導(dǎo)的血-腦脊液屏障功能紊亂可以作為神經(jīng)炎癥的標(biāo)志并推進(jìn)了AD的神經(jīng)退行過(guò)程。Heidi等［31］研究發(fā)現(xiàn)HMBG1與APOE4的結(jié)合可能與皮層的厚度及認(rèn)知障礙高度相關(guān)并可能因此參與了AD的發(fā)病進(jìn)程。另一研究表明腦室內(nèi)注射HMGB1會(huì)引起認(rèn)知功能障礙，并且這個(gè)效果能夠被TLR4的抑制劑逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明HMGB1-TLR4信號(hào)在這個(gè)認(rèn)知功能障礙中起著重要的作用。

2.2.2 HMGB1與抑郁癥的認(rèn)知功能異常 Wang等［32］研究發(fā)現(xiàn)HMGB1通過(guò)激活犬尿氨酸通路介導(dǎo)了由慢性束縛引發(fā)的抑郁樣行為。Lian等［33］研究發(fā)現(xiàn)HMGB1的不同氧化還原形式也有一定的引發(fā)抑郁樣行為的效果，例如Ds-HMGB1和fr-HMGB1能夠通過(guò)引發(fā)神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)抑郁樣行為。Franklin等［34］研究在抑郁小鼠模型的腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的HMGB1的mRNA水平持續(xù)性上調(diào)推測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞上的HMGB1的持續(xù)性高表達(dá)可能與抑郁樣行為有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的抑郁樣行為小鼠腦內(nèi)HMGB1釋放增加，并且給小鼠HMGB1的抑制劑后抑郁樣行為得到改善。

2.2.3 HMGB1與顱腦損傷后的認(rèn)知功能障礙

Yu等［35］研究發(fā)現(xiàn)甘草甜素能夠減少 HMGB1與RAGE的結(jié)合進(jìn)而改善顱腦損傷后的炎癥水平及認(rèn)知功能障礙。Yu等［36］還研究發(fā)現(xiàn)給予顱腦損傷小鼠HMGB1的單抗能夠改善顱腦損傷的神經(jīng)炎癥水平及認(rèn)知功能障礙。Yam等［37］研究發(fā)現(xiàn)HMGB1／TLR4／RAGE信號(hào)影響了多種手術(shù)模型及損傷模型的神經(jīng)功能及認(rèn)知功能，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

2.3 α7煙堿型乙酰膽堿（α7nAChR）

α7nAChR廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，被激活后介導(dǎo)膽堿能神經(jīng)元上的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)皮層 α7nAChR的激活能夠抑制 TNF-α，IL1β，IL-6，IL-18的產(chǎn)生，還能抑制TLR4及NF-κB的核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制氧自由基（ROS）和促炎因子的產(chǎn)生，α7nAChR激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)炎癥的改善作用說(shuō)明其可以被開發(fā)成神經(jīng)炎癥疾病的治療藥物，但仍需要更深入的病理機(jī)制研究及藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。

2.3.1 α7nAChR與阿爾茨海默病的認(rèn)知功能障礙

AD患者的時(shí)間報(bào)告顯示α7nAChR水平下調(diào)，并且現(xiàn)已有大量的臨床及臨床前研究數(shù)據(jù)表明了這個(gè)受體對(duì)AD的治療價(jià)值，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。Nakaizumi，等［38］通過(guò)同位素標(biāo)記法檢測(cè)了AD患者腦內(nèi)的α7nAChR在前額葉的水平有所降低，并且與認(rèn)知功能評(píng)分的下降高度相關(guān)。Pirttimaki等［39］發(fā)現(xiàn) Aβ可以激活星形膠質(zhì)細(xì)胞上的α7nAChR影響其激活及谷氨酸遞質(zhì)的釋放，這一過(guò)程解釋了Aβ如何引起認(rèn)知功能障礙。Nibaldo等［40］研究發(fā)現(xiàn)，煙堿可以激活α7nAChR抑制由于Aβ寡聚體誘導(dǎo)的突觸損傷及認(rèn)知功能障礙。Wang等［41］研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠抑制 Aβ25-35引起的神經(jīng)發(fā)生受損并且改善AD小鼠的認(rèn)知功能而給予α7nAChR抑制劑或升高焦磷酸尼泊金酯（FPP）水平能夠逆轉(zhuǎn)這種損傷。

2.3.2 α7nAChR與抑郁癥的認(rèn)知功能異常

α7nAChR與抑郁癥的研究仍相對(duì)較少，Peter等［42］在對(duì)抑郁樣患者的研究發(fā)現(xiàn)α7nAChR可能參與了抑郁樣行為及認(rèn)知功能的改變。Zhao等［43］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)CUMS模型小鼠腹腔注射α7nAChR激動(dòng)劑與對(duì)照組相比能夠改善小鼠的抑郁樣癥狀及神經(jīng)炎癥水平，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探究。

2.3.3 α7nAChR與顱腦損傷后的認(rèn)知功能障礙

控制性皮層造模后的小鼠腦內(nèi)α7nAChR水平上調(diào)可能參與了顱腦損傷后的抑郁樣行為的調(diào)控，仍需要足夠的研究來(lái)探究α7nAChR與顱腦損傷后的認(rèn)知功能的關(guān)系。

2.4 大麻素2型受體（CB2R）

大麻素2型受體（CB2）廣泛分布于腦中各類細(xì)胞，是一種與神經(jīng)退行性疾病高度相關(guān)的受體，它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，突觸可塑性等起著重要的調(diào)節(jié)作用。其中不同的AD模型鼠中發(fā)現(xiàn)給予不同的CB2受體的抑制劑能夠下調(diào)包括TNF-α、IL-1β、IL-1ra等炎癥因子水平，減少NO產(chǎn)生，下調(diào)核內(nèi)NF-κB的水平以及改善認(rèn)知功能障礙等，在帕金森綜合征（PD）鼠的不同模型中給予不同的CB2受體抑制劑發(fā)現(xiàn)能夠獲得類似的結(jié)果以及抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活等。CB2受體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著密切的關(guān)系，同時(shí)對(duì)神經(jīng)炎癥有調(diào)節(jié)作用，因此開發(fā)CB2受體的抑制劑用于治療伴有認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)炎癥類疾病十分具有前景，但該靶點(diǎn)的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入探究。

2.4.1 CB2與阿爾茨海默病的認(rèn)知功能障礙AD患者的尸檢報(bào)告結(jié)果顯示，CB2的表達(dá)水平明顯上升，并且主要分布在老年斑周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞上。AD動(dòng)物模型的研究顯示CB2受體的激動(dòng)劑能夠緩解AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥并改善認(rèn)知功能，但其確切機(jī)制探討仍不夠深入。但也有報(bào)道表明CB2受體在AD中可能不參與認(rèn)知功能障礙的形成。近期，Caroline等［44］發(fā)現(xiàn)即使 APP／PS-1模型鼠中CB2的敲除可以降低其腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥水平減少Aβ的沉積等，但不會(huì)影響學(xué)習(xí)記憶功能。Stumm等［45］研究則發(fā)現(xiàn)CB2敲除的AβPP23小鼠Aβ的沉積減少，但其認(rèn)知功能障礙也被加重，具體原因仍未被解釋這可能與AD模型的不同有關(guān)。Jayant等［46］研究發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的AD鼠模型中抑制CB2受體能夠改善認(rèn)知功能并減少淀粉樣斑塊沉積等病理癥狀。Wu等［47］研究發(fā)現(xiàn)使用MDA7激動(dòng)CB2受體能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活改善APP／PS-1小鼠的認(rèn)知功能以及淀粉樣斑塊沉積的等病理學(xué)指標(biāo)，并且該過(guò)程可能是通過(guò)上調(diào)Sox的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。

2.4.2 CB2與抑郁癥的認(rèn)知功能異常 先前已有大量研究報(bào)道了大麻素既有促抑郁作用也有抗抑郁作用，在抑郁動(dòng)物模型上的研究發(fā)現(xiàn)大麻素受體系統(tǒng)（包括CB1受體和CB2受體）可以通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸狀態(tài)，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及神經(jīng)炎癥水平而起到抗抑郁的作用，但其具體機(jī)制仍不清楚。Mirzaian等［48］發(fā)現(xiàn)社交孤立模型小鼠表現(xiàn)出了抑郁樣行為并且小鼠腦內(nèi)CB1和CB2受體水平均上調(diào)，而給予CB受體抑制劑后抑郁樣行為會(huì)被改善。Marta等［49］研究則發(fā)現(xiàn)大麻素受體激動(dòng)劑JWH133與抑制劑AM630均有明顯的改善抑郁樣行為的作用。CB2對(duì)于抑郁癥的病理機(jī)制研究及治療前景的探討仍需要進(jìn)一步深入。

2.4.3 CB2與顱腦損傷后的認(rèn)知功能障礙 TBI小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷導(dǎo)致的腦內(nèi)活動(dòng)異常能被CB2受體激動(dòng)劑SMM-189部分逆轉(zhuǎn)，可能是由于CB2受體促使小膠質(zhì)細(xì)胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)變。

3 討論與展望

神經(jīng)炎癥是屬于神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，由一系列的信號(hào)引發(fā)，包括感染、外傷、毒性代謝物以及自免疫反應(yīng)等，由于血-腦脊液屏障的阻隔，中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是免疫優(yōu)勢(shì)環(huán)境。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞是主要的初始免疫細(xì)胞。認(rèn)知功能是大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能，受腦內(nèi)微環(huán)境、神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量及結(jié)構(gòu)、突觸形態(tài)、腦內(nèi)能量水平及各種因素所影響。神經(jīng)炎癥廣泛存在于各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，并與疾病的認(rèn)知功能障礙有著緊密的聯(lián)系。生理情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦的發(fā)育和成熟過(guò)程中通過(guò)炎癥信號(hào)的調(diào)控對(duì)突觸修剪及吞噬進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能與結(jié)構(gòu)，除此之外，病理情況下小膠質(zhì)細(xì)胞的激活能夠釋放大量炎癥因子進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元的凋亡或壞死。星形膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥環(huán)境中也對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)發(fā)揮著巨大的作用，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活后腦內(nèi)炎癥微環(huán)境形成，星形膠質(zhì)細(xì)胞受到炎癥因子及其他有毒物質(zhì)的刺激增殖分化最后形成膠質(zhì)瘢痕從而抑制炎癥微環(huán)境的進(jìn)一步擴(kuò)大而起到保護(hù)作用同時(shí)還可以增加對(duì)興奮性遞質(zhì)的重?cái)z取進(jìn)而減少興奮性毒性。但神經(jīng)炎癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用有著一定的兩面性，不同的疾病模型中都發(fā)現(xiàn)由于不同的時(shí)間點(diǎn)及微環(huán)境的損傷程度不同，炎癥反應(yīng)對(duì)損傷周圍的修復(fù)和損傷加劇的結(jié)果都有所不同。例如在腦卒中和顱腦損傷中，急性期小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能對(duì)神經(jīng)元起了保護(hù)作用但在恢復(fù)期的慢性炎癥中，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活會(huì)進(jìn)一步減少神經(jīng)元的數(shù)量，例如在敲除小膠質(zhì)細(xì)胞的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，敲除組的腦卒中模型的神經(jīng)元數(shù)量相對(duì)更多。顱腦損傷中星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和增殖可以保護(hù)腦內(nèi)微環(huán)境并抑制炎癥的進(jìn)一步擴(kuò)散，但后期形成的膠質(zhì)瘢痕會(huì)抑制突觸的伸長(zhǎng)進(jìn)而抑制認(rèn)知功能的恢復(fù)。慢性神經(jīng)炎癥在抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病以及顱腦損傷后的繼發(fā)性損傷中都有著推進(jìn)疾病進(jìn)程的作用，例如通過(guò)增加氧自由基水平，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)毒性物質(zhì)例如Aβ、tau、興奮性遞質(zhì)的產(chǎn)生和擴(kuò)散等進(jìn)一步加劇腦損傷進(jìn)而加重認(rèn)知功能障礙。神經(jīng)炎癥的靶點(diǎn)也很豐富，上文所列舉的幾個(gè)神經(jīng)炎癥相關(guān)靶點(diǎn)都在不同疾病動(dòng)物模型中通過(guò)不同的研究手段發(fā)現(xiàn)了不同的作用效果及機(jī)制，尤其是顱腦損傷中，神經(jīng)炎癥在不同時(shí)期對(duì)神經(jīng)功能的作用是不同的。通常而言，早期炎癥對(duì)神經(jīng)功能有保護(hù)作用而后期則會(huì)加重神經(jīng)功能損傷，例如TLR4激動(dòng)劑能在顱腦損傷后的5 d內(nèi)起到保護(hù)作用，改善之后的行為學(xué)評(píng)分，而其抑制劑能在5 d后的恢復(fù)中起神經(jīng)保護(hù)作用，除此之外，CB2的激動(dòng)劑和抑制劑均能改善小鼠的抑郁樣行為。因此，通過(guò)神經(jīng)炎癥對(duì)疾病認(rèn)知功能障礙的治療應(yīng)該在神經(jīng)炎癥所處的疾病病程有所區(qū)別。此文對(duì)神經(jīng)炎癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和認(rèn)知障礙的關(guān)系的闡述旨在推動(dòng)相關(guān)科學(xué)研究對(duì)疾病和病理機(jī)制進(jìn)行深入探討，找到最為核心的治療靶點(diǎn)，用于改善神經(jīng)炎癥參與的中樞神經(jīng)疾病伴隨的認(rèn)知功能障礙。