陳光耀 ，李 杰 ，何春曉 ，賀文生 ，鄢澤然 ，徐 愿 ，陶慶文 ?

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.深圳平樂骨傷科醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，廣東深圳 518000；3.中日友好醫(yī)院 中醫(yī)風(fēng)濕病科，北京 100029）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以累及周圍關(guān)節(jié)為主的自身免疫疾病，其發(fā)病呈全球性分布，具有高發(fā)病率、高致殘率的特點(diǎn)。RA的主要危害是慢性滑膜炎癥造成軟骨及軟骨下骨的損傷進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，未經(jīng)控制的RA常導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形[1]。RA屬于祖國醫(yī)學(xué)“痹證”、“尪痹”范疇，目前關(guān)于RA中醫(yī)證候特點(diǎn)的研究日益增多，包括證候流行病學(xué)調(diào)查研究、RA中醫(yī)證候辨證分型特點(diǎn)、證候分型與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)客觀性指標(biāo)關(guān)系分析、甚至還有證候基因?qū)用娴难芯俊Ｄ壳皩W(xué)者們普遍認(rèn)為RA不同證型的治療效果和結(jié)局不同，判別不同證型，進(jìn)而選擇合適的藥物進(jìn)行“精準(zhǔn)治療”至為重要?；诤疅釣榫V的中醫(yī)辨證論治在RA中的研究中取的了一定進(jìn)展，寒熱既反映病證的基本性質(zhì)，又是鑒別疾病屬性的兩個(gè)綱領(lǐng)，對(duì)于治療方案的選擇有重大指導(dǎo)意義。本文通過對(duì)RA寒熱證候的相關(guān)研究進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，從寒熱致病的傾向性、臨床癥狀、客觀指標(biāo)、對(duì)治療的反應(yīng)性以及生物學(xué)基礎(chǔ)著手，探究RA寒熱證候的差異性，旨在使得RA中醫(yī)證型的判別有據(jù)可依，增加中醫(yī)辨證的可操作性，為中醫(yī)證候的現(xiàn)代化研究提供新方向。

1 寒熱辨證思想在RA中的應(yīng)用

RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便指出:正氣不足，感受外邪，使肌肉、關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)痹阻而成痹證?；趦?nèi)經(jīng)正虛感邪理論，RA發(fā)病在感受外邪過程中，寒熱之邪尤為重要。在古代文獻(xiàn)的論述中，常有寒邪與熱邪至痹癥的論述，如“寒氣勝者為痛痹”、“血?dú)饨陨伲杏诤疂?，則善痹骨痛”；“經(jīng)熱則痹，絡(luò)熱則痿。初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)”；“濕熱流注，四肢痹痛”。

近代醫(yī)家從經(jīng)典出發(fā)對(duì)痹證的病因病機(jī)不斷深入探討并結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)RA進(jìn)行辨證分型，條目眾多，RA中醫(yī)辨證分型缺乏統(tǒng)一的證候標(biāo)準(zhǔn)，但從“寒熱為綱”辯治思想逐漸得到學(xué)術(shù)界認(rèn)可。如焦樹德教授將其分為寒熱兩端，寒即為腎虛寒盛證，按熱邪程度分為腎虛標(biāo)熱輕證、腎虛標(biāo)熱重證、濕熱傷腎證[2]。郭會(huì)卿教授對(duì)RA進(jìn)行分期分型辨治，初期為濕熱痹阻證，中期為寒濕痹阻證，后期為脾胃虛寒證，晚期為肝腎虧虛證[3]。李濟(jì)仁教授根據(jù)“寒熱理論”辯治痹病，主張先從寒熱著手，而后再分為寒痹偏風(fēng)型、偏濕型、單純寒型，熱痹偏風(fēng)型、偏濕型、單純熱型[4]。RA的中醫(yī)辨證中風(fēng)、寒、濕、熱、瘀、虛等證候特點(diǎn)均具有重要意義，但通過中醫(yī)證候聚類分析或基于文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)RA的證候分布以濕熱痹阻和寒濕痹阻者最為常見，肝腎虧虛證和痰瘀痹阻證多處于病程中晚期[5]。在RA中醫(yī)證候的現(xiàn)代研究中多將其分為寒證（寒濕痹阻證）和熱證（濕熱痹阻證）進(jìn)行辨證論治，觀察寒和熱之間的證候特點(diǎn)，說明按照寒熱為綱進(jìn)行分類不僅有中醫(yī)獨(dú)特的理論基礎(chǔ)，還具有科學(xué)性、客觀性。

2 RA寒熱證候的臨床特征

RA寒熱證候與季節(jié)、氣候、地區(qū)、體質(zhì)有關(guān)。人與自然界是一個(gè)有機(jī)的整體，《醫(yī)學(xué)源流論》指出“人稟天地之氣以生，故其氣隨地不同。西北之，氣深而厚，凡受風(fēng)寒，難于透出，宜用疏通重劑；東南之人，氣浮而薄，凡遇風(fēng)寒，易于疏泄，宜用疏通輕劑”。遼寧地區(qū)地處東北，為天地陽氣閉藏之處，地勢(shì)高，氣候寒冷，故易感風(fēng)寒，痹證以寒濕痹阻證最多見[6]。南方地區(qū)陽氣旺盛，地勢(shì)低下，水多土地松軟，濕熱之氣并重，常有霧露聚集，故其氣候炎熱潮濕，以濕熱痹阻證多見[7]。新疆地處西北，天地之氣收斂沉降，氣候干燥寒冷而多風(fēng)，故痹證以風(fēng)寒痹阻證居多[8]。在RA患者中不同的體質(zhì)其寒熱證候的表現(xiàn)也不相同，陰虛質(zhì)患者主要以濕熱痹阻、肝腎不足證型為主，在陽虛質(zhì)患者中則以寒濕痹阻、肝腎不足證為主[9]。從“三五體質(zhì)”學(xué)說出發(fā)，RA患者風(fēng)濕熱痹證出生時(shí)運(yùn)氣多為“風(fēng)火”和“燥熱”體質(zhì)，而風(fēng)寒濕痹阻出生時(shí)運(yùn)氣多為“寒濕”體質(zhì)，且少陽相火在風(fēng)濕熱痹出現(xiàn)的頻次高于風(fēng)寒濕痹[10]。RA寒熱證候的臨床表現(xiàn)不同，寒熱較為突出的反映了疾病中機(jī)體的陰陽的偏盛偏衰，病邪性質(zhì)的屬陰屬陽。熱為陽邪，陽主躁動(dòng)而向上，正邪相爭(zhēng)，病證反應(yīng)較為劇烈，而寒為陰邪，陰性靜謐而向下。故RA熱證關(guān)節(jié)腫痛而熱較為突出，多伴有口渴、汗出、煩悶不安，小便黃等；寒證關(guān)節(jié)冷痛沉重，腫而不熱，具有遇寒加重，得溫則減的特點(diǎn)。

3 RA寒熱證候與客觀指標(biāo)的關(guān)系

RA的中醫(yī)辨證論治帶有一定主觀性，缺乏客觀指標(biāo)和定量標(biāo)準(zhǔn)，近年來有關(guān)RA證候和疾病客觀指標(biāo)關(guān)系的研究越來越多，多集中于證候與炎癥指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)等關(guān)系的探討，為RA的中醫(yī)證候研究提供了很好的指導(dǎo)。許多研究均證實(shí)，RA熱證的28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)高于寒證，說明RA熱證的疾病活動(dòng)性高，炎癥反應(yīng)更為劇烈，因此關(guān)節(jié)腫熱更加顯著[11]。RA熱證中血小板、白細(xì)胞、球蛋白、纖維蛋白原等指標(biāo)均高于寒證組，血紅蛋白和白蛋白低于寒證組[12～14]。RA寒熱證候不同，其遠(yuǎn)期關(guān)節(jié)骨破壞程度可能不同，RA熱證患者血清中維生素D水平低于RA寒證患者，對(duì)于RA熱證患者治療上應(yīng)重視補(bǔ)腎壯骨[15]。骨骼肌肉超聲被認(rèn)為是中醫(yī)望診的延伸，RA熱證超聲下腕關(guān)節(jié)滑膜增厚和關(guān)節(jié)腔積液較寒證明顯，且多普勒血流信號(hào)分級(jí)在寒熱證候之間差異性顯著[16]。

4 RA寒熱證候?qū)χ委煹膽?yīng)答

中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)辨證論治，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提倡“精準(zhǔn)醫(yī)療”，二者都突出了個(gè)體化的重要性。RA的不用證型對(duì)于治療方案的選擇以及對(duì)治療的應(yīng)答也存在差異。采用甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺吡啶治療RA時(shí)寒證組在1年的改善率為51.67%，2年后為88.52%，顯著高于熱證組的29.09%和57.4%[17]；治療方案選擇甲氨蝶呤或者來氟米特時(shí)，從28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分有效應(yīng)答率及 ACR20、ACR50、ACR70改善率來看，熱證療效優(yōu)于寒證組[18，19]；應(yīng)用雷公藤聯(lián)合非甾體類抗炎藥治療RA時(shí)，類風(fēng)濕因子的改善情況寒證優(yōu)于熱證[20]。

5 RA寒熱證候的生物學(xué)基礎(chǔ)

醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，RA寒熱證候基因表達(dá)存在差異性，RA熱證患者外周血Th17細(xì)胞的表達(dá)率以及CD4+/CD8+高于寒證患者[21，22]。在RA寒熱證候的基因研究中，有7個(gè)基因在寒證中是顯著表達(dá)，值得注意的是RF陽性與陰性患者的寒熱證候的上調(diào)基因與下調(diào)基因各不相同[23，24]。采用血漿代謝組學(xué)方法也發(fā)現(xiàn)熱證患者活化細(xì)胞凋亡的caspase8被激活，而寒證RA患者的細(xì)胞凋亡通過核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2途徑被抑制[25]。RA患者膝關(guān)節(jié)液成分表現(xiàn)能準(zhǔn)確區(qū)分RA濕熱阻絡(luò)證和寒濕阻絡(luò)證患者[26]。通過代謝組學(xué)方法研究表明，RA熱證患者血漿中的膠原分解多于寒證，而RA寒證蛋白質(zhì)合成大于蛋白質(zhì)分解，RA寒熱證候不僅與健康人群在氨基酸、碳水化合、脂代謝方面有顯著差異，并且RA寒證存在更多的膠原蛋白的代謝紊亂、糖酵解和有氧氧化的減低、能量利用率的增加[27，28]。這些研究說明基于中醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)的寒熱辨證，從外在癥狀、體征等宏觀表現(xiàn)到內(nèi)在細(xì)胞、分子、基因等微觀層面均存在差異性，從RA寒熱辨證研究著手，為中醫(yī)證候?qū)W客觀性的研究提供了方向。

綜上所述，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治、依證施治、病證結(jié)合，但是辨證存在一定的主觀性，缺乏客觀、規(guī)范的量化標(biāo)準(zhǔn)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的推廣和應(yīng)用，為中醫(yī)證候?qū)W的發(fā)展提供了良好的條件。RA的辨證雖然條目眾多，但寒熱辨證得到了眾多學(xué)者的認(rèn)可，關(guān)于寒熱證候的分析研究也如雨后春筍般涌現(xiàn)，有助于為RA患者確定不同的治療方案，提高RA治療應(yīng)答的有效性，改善RA患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，此外探究寒熱證候的客觀基礎(chǔ)，可以為RA中醫(yī)辨證的規(guī)范化、合理性提供一些參考。