趙 敏，邸 鑫，金 鑫，田 暢，劉伽瑩，叢 珊，王 珂，李然偉

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科;2.腫瘤血液科;3.泌尿外科，吉林 長(zhǎng)春130041)

根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)2018年報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，肺癌是世界上最常見的癌癥(占總病例的11.6%)，并且是癌癥相關(guān)死亡的主要原因(占總癌癥死亡人數(shù)的18.4%)[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占病理類型的85%，而肺腺癌(LUAD)和肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)是最常見的亞型。與NSCLC相比，具有快速倍增時(shí)間和早期廣泛轉(zhuǎn)移特點(diǎn)的小細(xì)胞肺癌(SCLC)，由于缺乏早期檢測(cè)方法[2]，5年生存率一般低于7%，大多數(shù)患者在確診后僅存活1年或更短[3]。對(duì)肺癌發(fā)病機(jī)制的積極探索表明，識(shí)別新的肺癌相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)于促進(jìn)肺癌患者的治療和預(yù)后可能是至關(guān)重要的，因此，研究肺癌相關(guān)的分子機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)途徑是重要的。

環(huán)狀RNA(circRNAs)是一類非編碼RNA，于1976年首次通過(guò)電鏡在RNA病毒中被發(fā)現(xiàn)。Memczak等人通過(guò)RNA測(cè)序鑒定出1950種人類環(huán)狀RNA，1903種小鼠環(huán)狀RNA和724種線蟲環(huán)狀RNA。大量研究證實(shí)環(huán)狀RNA在許多人類疾病如癌癥[4]，心臟疾病[5]，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，糖尿病和免疫系統(tǒng)疾病[6]等的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。此外，越來(lái)越多的研究表明，環(huán)狀RNA可能與腫瘤增殖，凋亡，侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，這些證據(jù)表明環(huán)狀RNA具有作為新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛力，且環(huán)狀RNA的調(diào)控可能是肺癌機(jī)制、診斷和治療中不可或缺的一部分[7]。

1 環(huán)狀RNA的功能

1.1 ceRNA或miRNA海綿

由外顯子組成的EcRNA具有穩(wěn)定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，并且大多數(shù)包含miRNA響應(yīng)元件(miRNA response element，MRE)。因此，ecRNA可以作為高效內(nèi)源RNA，有效吸附miRNA并阻止它們與靶mRNA相互作用[8]。

1.2 調(diào)節(jié)選擇性剪接或轉(zhuǎn)錄

EIciRNA和ciRNA主要位于細(xì)胞核中，已被證明可調(diào)節(jié)親本基因的轉(zhuǎn)錄。外顯子環(huán)狀RNA如circEIF3J和circPAIP2可與RNA聚合酶II(Pol II)結(jié)合并調(diào)節(jié)其宿主基因的表達(dá)水平。在前體RNA剪接的過(guò)程中，反向剪接產(chǎn)生的環(huán)狀RNA可以競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)可變剪接。

1.3 與RNA結(jié)合蛋白(RBPs)相互作用

環(huán)狀RNA可與RBP結(jié)合來(lái)發(fā)揮生物學(xué)功能。當(dāng)環(huán)狀RNA與RBPs和核糖核蛋白復(fù)合物結(jié)合時(shí)，可以起到RNA結(jié)合蛋白海綿作用以及“儲(chǔ)存”功能。

1.4 翻譯蛋白質(zhì)

環(huán)狀RNA編碼蛋白質(zhì)的功能僅在丁型肝炎病毒中得到證實(shí)[9]，研究表明，在真核生物中，具有內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)的環(huán)狀RNA能夠進(jìn)行有效的翻譯[10]。Legnini等人發(fā)現(xiàn)circZNF609具有開放閱讀框(ORF)，其兩端分別含有起始密碼子和終止密碼子，通過(guò)多核糖體翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)[11]。此外，研究證實(shí)，天然真核內(nèi)源性環(huán)狀RNA通過(guò)腺苷N6(m6A)的甲基化來(lái)驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)翻譯。

2 環(huán)狀RNA和肺癌

研究表明，環(huán)狀RNA在各個(gè)組織類型的腫瘤的存在差異表達(dá)[12，13]。高通量測(cè)序證明了與正常組織相比，肺癌組織中存在大量差異的環(huán)狀RNA，提示環(huán)狀RNA參與了肺癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。

2.1 肺癌中環(huán)狀RNA的表達(dá)

研究表明，肺癌患者的組織和血漿中存在諸多環(huán)狀RNA差異表達(dá)。Jiang等人報(bào)道了與鄰近正常組織相比，在非小細(xì)胞肺癌組織中環(huán)狀RNA微陣列顯示共有957個(gè)環(huán)狀RNA異常表達(dá)。在另一項(xiàng)研究中，Ding等人應(yīng)用RNA測(cè)序技術(shù)檢測(cè)9例肺腺癌(LUAD)和非腫瘤組織(每三個(gè)樣本混合為一組)。環(huán)狀RNA預(yù)測(cè)算法鑒定出5750個(gè)環(huán)狀RNA，包括3590個(gè)新的環(huán)狀RNA轉(zhuǎn)錄本，其豐度低于mRNA和lncRNA。大多數(shù)環(huán)狀RNA的長(zhǎng)度均小于1000nt，中位長(zhǎng)度約為530nt。Xu等人使用環(huán)狀RNA微陣列分析發(fā)現(xiàn)，與相鄰正常組相比，3個(gè)LSCC中有216個(gè)環(huán)狀RNA差異表達(dá)，其中135個(gè)上調(diào)，81個(gè)下調(diào)。在另外40對(duì)LSCC組織中，Kaplan-Meier生存分析顯示，具有hsa_circ_RNA_103827高表達(dá)和hsa_circ_RNA_000122低表達(dá)的LSCC患者的總生存時(shí)間明顯縮短。提示環(huán)狀RNA可能是肺癌診斷和預(yù)后的潛在標(biāo)志物。隨著更多與肺癌相關(guān)的環(huán)狀RNA被發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA的作用將受到更多的關(guān)注。

2.2 環(huán)狀RNA與肺癌的增殖和進(jìn)展

2.2.1環(huán)狀RNA通過(guò)作為microRNA海綿調(diào)節(jié)肺癌的增殖和進(jìn)展 研究表明，在肺腺癌腫瘤組織中，circRNF13下調(diào)接近2.98倍，其表達(dá)水平與腫瘤的TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著負(fù)相關(guān)。隨后細(xì)胞學(xué)分析顯示，位于細(xì)胞質(zhì)中的circRNF13可與RNA結(jié)合蛋白Ago2相互作用，作為miR-93-5p的海綿。

同樣，hsa_circ_0007385在NSCLC組織和肺癌細(xì)胞中顯著上調(diào)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其可通過(guò)吸附miR-181顯著抑制NSCLC細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲，并顯著降低基因敲除異種移植腫瘤的生長(zhǎng)。此外，肺腺癌組織環(huán)狀RNA微陣列中hsa_circ_0012673表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)水平與腫瘤大小相關(guān)。 環(huán)狀RNA通過(guò)海綿作用miR-22靶向于erb-b2受體酪氨酸激酶3(ErbB3)，以促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的增殖。并且，circMAN2B2通過(guò)海綿作用miR-1275促進(jìn)FOXK1表達(dá)，從而在肺癌中發(fā)揮致癌作用[15]。circ-BANP介導(dǎo)的miR-503/LARP1信號(hào)通路促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng)，遷移和侵襲[16]。

上述研究表明，環(huán)狀RNA可能通過(guò)吸附相關(guān)的miRNA參與增殖，分化，遷移和致癌過(guò)程，為調(diào)控癌癥進(jìn)展提供了新方向。

2.2.2環(huán)狀RNA通過(guò)癌癥相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)肺癌的增殖和進(jìn)展 諸多研究表明，多種信號(hào)通路參與異常的生物過(guò)程，如腫瘤增殖，細(xì)胞凋亡和侵襲。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，環(huán)狀RNA可通過(guò)直接調(diào)控靶基因或miRNA，從而改變與肺癌發(fā)生，增殖，轉(zhuǎn)移和侵襲的相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。

研究表明，Wnt/β-catenin連環(huán)蛋白通路的異常激活在肺癌的發(fā)生，發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[17]。E3泛素(Ub)蛋白連接酶(ITCH)抑制腫瘤中的Wnt/β-連環(huán)蛋白。主要是通過(guò)促Dvl2泛素化和抑制其磷酸化來(lái)加工。環(huán)狀RNA-ITCH(cir-ITCH)具有多個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)，可通過(guò)吸附miR-7，miR-17和miR-214而升高ITCH水平進(jìn)而抑制Wnt/β-catenin細(xì)胞通路。 Wan等人發(fā)現(xiàn)cir-ITCH表達(dá)在肺癌組織中顯著減少。cir-ITCH可顯著上調(diào)親本抑癌基因ITCH的表達(dá)，從而抑制肺癌細(xì)胞的增殖。功能學(xué)分析顯示，cir-ITCH吸附miR-7和miR-214增強(qiáng)了ITCH水平[18]。Tian等人也發(fā)現(xiàn)，在用肉桂醛(CA)處理NSCLC細(xì)胞后，NSCLC細(xì)胞中hsa_circ_0043256表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而可以抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可以作為miR-1252海綿靶向ITCH發(fā)揮其抑癌作用。

CircHIPK3是一種來(lái)源于HIPK3基因的外顯子2的豐富的環(huán)狀RNA，具有18個(gè)潛在的miRNA結(jié)合位點(diǎn)。研究報(bào)道，circHIPK3可結(jié)合多種miRNA，包括miR-124和miR379，并在肺癌細(xì)胞系中具有促進(jìn)增殖活性，同時(shí)通過(guò)海綿miR-379調(diào)控胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF1)的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，CircHIPK3作為miRNA-124的海綿，調(diào)控miR-124-mRNA靶基因SphK1，CDK4和STAT3在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)。在NSCLC中，miR-379可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，從而增強(qiáng)順鉑的殺傷能力[19]。上述結(jié)果提示circHIPK3參與肺癌的調(diào)控，可能成為NSCLC治療的新靶點(diǎn)。

前期研究顯示TGF-β可能促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和NSCLC細(xì)胞的侵襲。最近，我們已經(jīng)提供了證據(jù)，轉(zhuǎn)錄中間因子1γ(TIF1γ)通過(guò)TGF-β/Smad信號(hào)通路增強(qiáng)TGF-β誘導(dǎo)的NSCLC細(xì)胞EMT。Wang等人研究發(fā)現(xiàn)circPTK2在轉(zhuǎn)移性NSCLC組織表達(dá)明顯降低。進(jìn)一步的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，海綿吸附miR-429/miR-200b-3p進(jìn)而靶向TIF1γ以促進(jìn)TGF-β誘導(dǎo)的EMT在NSCLC轉(zhuǎn)移中的作用，為NSCLC的診斷和治療提供了新的策略。

上述研究表明，環(huán)狀RNA可能通過(guò)癌癥相關(guān)的信號(hào)通路誘導(dǎo)肺癌的增殖和進(jìn)展。

2.3 環(huán)狀RNA作為肺癌的潛在診斷生物標(biāo)志物

在人唾液和外周血中，數(shù)百種環(huán)狀RNA比同源線性mRNA表達(dá)更高，更容易檢測(cè)，表明環(huán)狀RNA可能是非侵入性檢查中令人滿意的生物標(biāo)志物[20]。

大多數(shù)癌癥的早期診斷可以顯著提高治療效果。鑒于CT，MRI，組織病理學(xué)等其他相關(guān)檢查的高成本和有創(chuàng)性，因此我們迫切需要一種微創(chuàng)且廉價(jià)的方法。根據(jù)目前的研究，環(huán)狀RNA具有以下特征：(1)環(huán)狀RNA可免受核糖核酸酶和核酸外切酶降解，比線性RNA具有更長(zhǎng)的半衰期和更強(qiáng)的穩(wěn)定性;(2)環(huán)狀RNA在不同物種間具有高度的進(jìn)化保守性[44];(3)環(huán)狀RNA在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中均有分布。大部分環(huán)狀RNA在細(xì)胞質(zhì)中富集，其豐度有時(shí)比相應(yīng)的線性mRNA高10倍以上，這可能是由于環(huán)狀RNA比線性RNA更穩(wěn)定造成的[21];(4)環(huán)狀RNA具有組織特異性。環(huán)狀RNA的組織特異性可以使它們成為特定組織疾病的診斷因子[22];(5)環(huán)狀RNA具有較高的豐富和豐富的種類。因此，上述特征使環(huán)狀RNA作為肺癌診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物具有明顯優(yōu)勢(shì)。

據(jù)報(bào)道，hsa_circ_0013958在肺腺癌組織、細(xì)胞和血漿中均上調(diào)。此外，hsa_circ_0013958水平與TNM分期和淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)。受試者工作特性曲線下面積(AUC)為0.815。hsa_circ_0013958診斷肺腺癌的靈敏性和特異性分別為0.755和0.796。血漿hsa_circ_0013958的曲線下面積(AUC)為0.794。因此，hsa_circ_0013958在診斷早期肺癌方面可能優(yōu)于診斷晚期肺癌[47]。

棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因存在于4%的NSCLC病例中。EML4-ALK產(chǎn)生EML4-ALK融合蛋白激活A(yù)LK相關(guān)的致癌信號(hào),促進(jìn)NSCLC進(jìn)展[23]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，融合基因剪接的環(huán)狀RNA可能是除融合蛋白外參與癌癥發(fā)展的另一個(gè)實(shí)體。Tan等人從EML4-ALK-v3b發(fā)現(xiàn)了帶有AA基序連接位點(diǎn)的環(huán)狀RNA，F(xiàn)-circEA-2a[24]。此外，F(xiàn)-circEA-2a幾乎不影響細(xì)胞增殖，但可促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲。進(jìn)一步分析顯示F-circEA可能存在于EML4-ALK陽(yáng)性患者的血漿和腫瘤組織中。而融合基因EML4-ALK的mRNA僅存在于腫瘤組織中，并且不能在血漿中檢測(cè)到。該研究指出，由EML4-ALK融合基因產(chǎn)生的F-circEA可能是NSCLC的新型液體活檢的診斷標(biāo)志物。因此，F(xiàn)-circEA在NSCLC患者中診斷EML4-ALK和使用ALK抑制劑克唑替尼的使用具有潛在價(jià)值。

衍生自苯丙氨酸-tRNA連接酶亞基α(FARSA)基因的外顯子5-7的環(huán)狀RNA，稱為circFARSA，在癌組織中顯著上調(diào)并且在相應(yīng)的血漿中含量豐富。而正常人血漿中FARSA mRNA的水平太低而無(wú)法檢測(cè)[25]。進(jìn)一步分析血漿circFARSA在區(qū)分NSCLC患者和非癌癥患者中的診斷價(jià)值，ROC曲線下面積為0.71，提示血漿circFARSA可作為非侵入性檢測(cè)NSCLC的生物標(biāo)志物。肺癌細(xì)胞系中circFARSA過(guò)表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲。在硅酸鹽分析中，circFARSA可能海綿化miR-330-5p和miR-326，導(dǎo)致其對(duì)癌基因脂肪酸合成酶的抑制作用減弱。

2.4 肺癌中環(huán)狀RNA的預(yù)后評(píng)估

預(yù)后評(píng)估在延長(zhǎng)癌癥患者的生存方面起著重要作用。許多研究表明，環(huán)狀RNA參與肺癌的多種病理過(guò)程。因此，環(huán)狀RNA作為肺癌的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物正受到越來(lái)越多的關(guān)注。

據(jù)報(bào)道，circRNA_100876對(duì)肺癌患者有預(yù)后價(jià)值。Yao等人測(cè)試了101個(gè)NSCLC樣本，包括51個(gè)鱗狀細(xì)胞癌(SCC)樣本和50個(gè)腺癌(ADC)樣本[26]。與正常組織相比，腫瘤組織中circRNA_100876的表達(dá)水平上調(diào)1.23倍，與NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤TNM分期正相關(guān)。環(huán)狀RNA 100876高表達(dá)NSCLC患者的總生存時(shí)間明顯短于circRNA_100876低表達(dá)NSCLC患者，表明circRNA_100876可能是預(yù)測(cè)預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因子之一。

在非小細(xì)胞肺癌組織中hsa_circ_0003998[27]，hsa_circ_001569，hsa_circ_RNA_103809[28]，hsa_circ_0016760，hsa_circ_0067934[29，30]，hsa_circ_0020123，circFADS2[31]和circFGFR3的高表達(dá)，患者的總體生存率短。其中hsa_circ_0003998與腫瘤體積增大和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。hsa_circ_006793，hsa_circ_001569，hsa_circ_0016760，hsa_circ_0067934和circFGFR3表達(dá)的上調(diào)與晚期TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。circFADS2和hsa_circ_0020123高表達(dá)與晚期TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化差相關(guān)。 hsa_circ_0000064在肺癌組織中表達(dá)上調(diào)，其異常表達(dá)與多種臨床特征相關(guān)，包括T分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期[32]。

基于這些發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA顯示出在肺癌診斷和預(yù)后方面的潛力。在將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床患者之前，可能需要更多的研究。

2.5 環(huán)狀RNA在肺癌中的治療潛力

許多環(huán)狀RNA已被證明與肺癌的增殖和進(jìn)展有關(guān)，并且還顯示出其作為肺癌治療靶點(diǎn)的潛在作用。

Lin等人建立了裸鼠異種移植模型，與對(duì)照組相比，siRNA轉(zhuǎn)染的細(xì)胞衍生腫瘤和si-circPRKCI轉(zhuǎn)染的細(xì)胞衍生腫瘤體積更小，重量更輕。源自患者的腫瘤異種移植物(PDTX)可以更好地維持原發(fā)患者腫瘤的細(xì)胞分化能力，形態(tài)和結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)者通過(guò)瘤內(nèi)注射膽固醇偶聯(lián)si-circPRKCI和對(duì)照siRNA來(lái)評(píng)估circPRKCI的治療潛力。結(jié)果表明，si-circPRKCI顯著抑制體內(nèi)PDTX的生長(zhǎng)，表明circPRKCI可能是肺腺癌有希望的治療靶點(diǎn)。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)已廣泛應(yīng)用于EGFR突變型肺腺癌患者，增殖實(shí)驗(yàn)表明，與單獨(dú)的吉非替尼或si-circPRKCI相比，吉非替尼聯(lián)合沉默circPRKCI具有較強(qiáng)的抑制作用，提示聯(lián)合EGFR和circPRKCI可能具有潛在的協(xié)同抑制作用，說(shuō)明circPRKCI可能是一種潛在的治療靶點(diǎn)。

Zhang等人報(bào)道了NSCLC組織中CDR1表達(dá)量最高，與miR-7的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和短暫的總生存時(shí)間(OS)有關(guān)[33]。CDR1水平是NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。CDR1as可誘導(dǎo)細(xì)胞活力和生長(zhǎng)，影響細(xì)胞凋亡和G1/S阻斷，并通過(guò)海綿吸附miR-7關(guān)鍵靶基因EGFR，CCNE1和PIK3CD。多項(xiàng)研究表明miR-7可能是EGFR介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生的重要調(diào)控因子，提示CDR1as/miR-7可能成為肺癌新的潛在治療靶點(diǎn)。

2.6 環(huán)狀RNA和肺癌耐藥性

由于NCSLC缺乏敏感的生物標(biāo)志物，許多患者被診斷時(shí)即為疾病晚期，從而限制了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。紫杉醇是一類具有有效抗腫瘤活性的二萜類生物堿，在肺癌的治療中發(fā)揮著重要作用;然而，紫杉醇治療目前正面臨挑戰(zhàn)[34]。Xu等人應(yīng)用高通量環(huán)狀RNA微陣列研究親本A549和紫杉醇抗性A549/紫杉醇(A549/Taxol)細(xì)胞的環(huán)狀RNA表達(dá)譜。與A549細(xì)胞相比，他們?cè)贏549/Taxol細(xì)胞中檢測(cè)到2909個(gè)顯著上調(diào)和8372個(gè)下調(diào)的環(huán)狀RNA。與具有下調(diào)的環(huán)狀RNA的A549細(xì)胞相比，隨后應(yīng)用生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，許多調(diào)節(jié)肺癌化學(xué)敏感性的miRNA可能與差異表達(dá)環(huán)狀RNA相互作用。值得注意的是，hsa_circ_0071799的上調(diào)與miR-141相關(guān)，并且下調(diào)的hsa_circ_0091931與miR-34c-5p相關(guān)。通過(guò)下調(diào)卵巢癌細(xì)胞中miR-141導(dǎo)致E-鈣粘蛋白、波形蛋白和纖連蛋白上調(diào)，引發(fā)間充質(zhì)轉(zhuǎn)換和β-微管蛋白同種型TUBB3的上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)紫杉醇和卡鉑產(chǎn)生抗性[35]。在肺癌中，MiR-34c-5p通過(guò)沉默其靶基因bcl-2修飾因子(Bmf)和c-myc[36]來(lái)下調(diào)p53，從而抑制紫杉醇介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

目前，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，主要包括厄洛替尼，?？颂婺岷图翘婺幔荅GFR突變NSCLC的一線藥物。有證據(jù)表明EGFR-TKIs治療明顯限制了其對(duì)NSCLC患者的臨床療效，EGFR-TKI的確切發(fā)病機(jī)制和耐藥機(jī)制尚不清楚。Zhou等人發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0004015在NSCLC組織和TKI抗性NSCLC細(xì)胞系HCC827I/R表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)肺癌細(xì)胞的活力、增殖和侵襲，功能分析表明，hsa_circ_0004015能顯著增強(qiáng)HCC827細(xì)胞對(duì)吉非替尼的耐藥能力。沉默hsa_circ_0004015增強(qiáng)了HCC827I/R細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性。對(duì)miR-1183的海綿靶向PDPK1基因的進(jìn)一步分析表明，PDPK1可介導(dǎo)AGC蛋白激酶家族在細(xì)胞增殖，代謝和凋亡中的調(diào)控作用，因此可作為Akt-mTOR信號(hào)通路的重要組分[37]。這些結(jié)果表明hsa_circ_0004015可能在NSCLC的腫瘤發(fā)生和耐藥性中起作用。

2.7 環(huán)狀RNA在小細(xì)胞肺癌中的作用

與NSCLC相比，SCLC表現(xiàn)出快速倍增時(shí)間和廣泛轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。但目前對(duì)SCLC中環(huán)狀RNA的研究少見報(bào)道。

最近的一項(xiàng)研究表明，在SCLC組織中FLI1外顯子環(huán)狀RNA(FECRs)，F(xiàn)ECR1(外顯子4-2-3)和FECR2(外顯子5-2-3-4)表達(dá)異常上調(diào)并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[38]。在SCLC細(xì)胞中抑制FECR表達(dá)可顯著抑制細(xì)胞遷移并減少移植瘤在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。功能分析表明，F(xiàn)ECRs可吸附miR584-3p激活含Rho相關(guān)卷曲蛋白激酶1基因(ROCK1)。此外，還發(fā)現(xiàn)FECR1在血清外泌體中的血清胞吐作用與生存率低和臨床化療反應(yīng)相關(guān)。這些結(jié)果表明FLI1外顯子環(huán)狀RNA可能是SCLC的致癌驅(qū)動(dòng)因子。

3 結(jié)論與展望

環(huán)狀RNA是一類非編碼RNA，具有與海綿，剪接，轉(zhuǎn)錄，與蛋白質(zhì)相互作用，翻譯和調(diào)控腫瘤等相關(guān)功能。近年來(lái)，許多研究探討了環(huán)狀RNA的臨床價(jià)值。本文綜述了肺癌相關(guān)環(huán)狀RNA的表達(dá)、調(diào)控肺癌增殖，凋亡，侵襲機(jī)制、肺癌診斷，以及生物標(biāo)志物和治療潛力。本文不僅新增了諸多最新的研究，關(guān)注了環(huán)狀RNA在肺癌的發(fā)病機(jī)制，診斷，治療和耐藥性中的作用。圍繞環(huán)狀RNA還存在許多問(wèn)題需要進(jìn)一步闡明：(1)對(duì)環(huán)狀RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)一步研究可能闡明相關(guān)疾病的潛在機(jī)制。(2)盡管環(huán)狀RNA具有多種作用，但對(duì)其在肺癌中的其他作用知之甚少。(3)當(dāng)前的環(huán)狀RNA研究必須擴(kuò)展到包括非侵入性和疾病相關(guān)的樣本。(4)CicrRNAs顯示出潛在的治療效果。開發(fā)能夠準(zhǔn)確靶向作用位點(diǎn)的穩(wěn)定環(huán)狀RNA是重要的。深入研究這些問(wèn)題，可以提高我們對(duì)肺癌中環(huán)狀RNA功能的理解。