糖尿病(diabetes mellitus，DM)已被公認是引起腦梗死(cerebral infarction，CI)的獨立危險因素之一，腦梗死則是糖尿病常見而主要的并發(fā)癥之一。糖尿病合并腦梗死(DMCI)有其不同于單純腦梗死的臨床特點及預后。糖尿病病人的腦梗死發(fā)病率為非糖尿病病人的2～4倍，發(fā)病年齡低于非糖尿病病人，且腦梗死后的復發(fā)率、致殘率和病死率均明顯增高[1]。研究發(fā)現(xiàn)，DMCI的病理生理學基礎主要包括：葡萄糖代謝紊亂；糖尿病病人脂質代謝紊亂；高血壓；代謝綜合征和胰島素抵抗；糖尿病導致血管舒縮功能紊亂；高血糖導致內皮細胞損傷，促進炎性因子表達；高血糖造成纖溶系統(tǒng)異常等[2]。目前，中藥復方全面調節(jié)機體功能的特點在防治DMCI方面有著獨特的優(yōu)勢，并且取得了顯著的臨床療效。DMCI屬中醫(yī)“消渴病中風病”范疇?！皬驮涯X法”是根據上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院已故全國名老中醫(yī)胡建華教授的學術經驗，并結合課題組在長期臨床實踐所提出，認為DMCI的發(fā)病主要以“元氣虛損”為根本，痰瘀互結、痰熱生風為核心病機[3]，并擬中藥復方復元醒腦湯，由黨參(30 g)、三七(10 g)、石菖蒲(12 g)、生天南星(15 g)、水蛭(10 g)、大黃(10 g)、益母草(30 g)等藥物組成，諸藥合用，起復元醒腦、逐瘀化痰、泄熱熄風之功[4]。經大量臨床和基礎實驗研究證明，復元醒腦湯可通過改善血管內皮功能、促進血運重建、抑制胰島素抵抗、修復神經功能缺損、改善大鼠神經行為、保護血腦屏障、改善缺血腦組織病理結構、抗感染、抗凝等多重作用機制干預DMCI的進程，在臨床治療腦梗死疾病中療效顯著，因而具有深入研究的長遠價值。現(xiàn)就其治療DMCI作用機制的研究進展綜述如下。

1 DMCI的病理機制

腦梗死是各種原因導致腦部血液供應障礙，引起局部腦組織缺血缺氧性壞死及相應神經功能缺損的一類臨床綜合征[5]。流行病學研究顯示，腦血管病死亡率居世界第二，而腦梗死占60%～80%[6]。腦梗死依據發(fā)病機制的不同分為腦血栓形成、腦栓塞和腔隙性腦梗死等主要類型。其中腦血栓形成是腦梗死最常見的類型，約占全部腦梗死的60%，因此可以認為腦梗死的主要病理基礎是動脈粥樣硬化，而糖尿病作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，導致臨床DMCI病人致殘率、顱內出血風險及梗死相關性癡呆風險和再梗率、致殘率更高。其發(fā)病機制較為復雜，目前研究結果顯示，DMCI的病理機制可能與導致血管內皮功能的破壞、氧化應激反應增強、胰島素抵抗、半暗帶挽救減少、破壞血腦屏障、乳酸等酸性物質堆積損害作用、大腦微血管內皮細胞屏障破壞及凋亡顯著增加等有關[7]。腦梗死局部組織損傷機制主要是缺血和血液再灌注引起的復雜級聯(lián)反應，尤其是缺血早期和再灌注繼發(fā)加重損傷，因此在治療和預防上都非常困難[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學主要以超早期溶栓、抗血小板聚集、抗凝、神經細胞保護、介入、外科手術、靶血管的血運重建治療等治療方法為主。目前，溶栓治療在腦梗死領域應用仍占主導地位，雖然近期療效顯著，但無法避免的副作用及嚴格的治療準入條件使其臨床應用大受限制。血運重建方面技術尚不成熟，且強調單藥抗血小板治療。在血糖控制目標方面兩者均不支持強化降糖，針對DMCI的降糖目標要求似乎相對更嚴格[9]。Lindley等[10]并未發(fā)現(xiàn)任何特殊群體需避免溶栓治療，包括糖尿病病人腦卒中后應用組織型纖溶酶原激活劑靜脈內溶栓治療，可降低糖尿病病人不良預后風險，與非糖尿病病人比較，有相似的獲益，應用范圍更廣[11]?；诖耍瑔我蛔饔脵C制的藥物和治療手段很難取得滿意的療效，而且在強化治療的同時，不良事件和副作用的發(fā)生率也在增加。近年來，國內外學者廣泛開展中藥復方治療腦梗死的作用原理和科學內涵研究，取得了實質性進展。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷是一個多環(huán)節(jié)、多途徑、多因素損傷的酶促級聯(lián)反應[12]。因此，深入研究中藥復方多靶點、系統(tǒng)性、整體調控疾病的作用機制，為DMCI尋找有效的治療手段意義深遠。

2 復元醒腦湯治療DMCI的作用機制

2.1 對血管內皮的影響 血管內皮不僅是血液與血管壁之間的屏障，而且許多血管活性物質對血管的作用都依賴于血管內皮細胞的存在。內皮細胞功能的異常與人類心腦血管、腫瘤、免疫性疾病等密切相關[13]。研究顯示，內皮功能障礙在動脈粥樣硬化早期就存在，對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有始動和促進作用，并貫穿整個疾病的始終[14]。而動脈粥樣硬化是導致腦梗死的基礎病理因素，因此深入研究血管內皮損傷機制、保護和修復內皮細胞功能成為治療DMCI的重點。

2.1.1 改善受損血管內皮功能、促進局部血管新生 經查閱文獻發(fā)現(xiàn)，內源性內皮祖細胞(EPCs)具有修復缺血性腦損傷的能力，而基質細胞衍生因子-1(SDF-1)及其高度特異性受體CXCR4、血管內皮生長因子(VEGF)等外源性細胞因子能夠促進EPCs的募集和動員，從而促進缺血腦組織恢復以及血管新生[15-16]。由于EPCs具有修復缺血性腦損傷的能力，SDF-1、CXCR4 在腦缺血損傷后EPCs的“歸巢”中起著重要的調節(jié)作用，而損傷局部VEGF的表達也對EPCs的“歸巢”起到相應的調節(jié)作用，從而增強缺血局部的神經和血管再生[17]。何少華等[18-19]研究發(fā)現(xiàn)，DMCI大鼠通過灌注復元醒腦湯后，腦組織SDF-1、CXCR4、VEGF蛋白明顯提高，說明復元醒腦湯可促進局部血管和神經的再生，加快神經功能的恢復，進而改善受損血管內皮功能以治療DMCI。

2.1.2 促進血運重建 DMCI缺血損傷區(qū)血運重建，對缺血區(qū)神經功能修復具有重要作用。Rab1 可調節(jié)血管內皮細胞等組織細胞，血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)從內質網經高爾基體到細胞表面的順向運輸。血管緊張素Ⅱ不但能增加EPCs的數(shù)量，而且能改善EPCs的增生、遷移、黏附和體外血管生成能力，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)通過AT1R介導上調EPCs的VEGF等多種促血管新生的細胞因子的表達，促進血管再生。Rab1蛋白介導AT1R囊泡運輸在復元醒腦湯治療DMCI的作用機制中可能是其關鍵點。方邦江等[20]前期研究成果從不同機制方面證實了缺血區(qū)域的血管新生對DMCI預后產生顯著療效?；赗ab1蛋白介導的AT1R 的囊泡運轉在血管新生的作用，可初步認為通過復元醒腦湯干預腦皮質微血管內皮細胞和DMCI大鼠梗死部位缺血腦組織中Rab1的表達及其介導的AT1R在囊泡的運輸變化[4]。已知VEGF短暫的表達可保護血管系統(tǒng)避免缺血損傷，持續(xù)表達則促進血管的生成，從而起到缺血缺氧腦保護作用。研究顯示，經復元醒腦湯治療后VEGF蛋白表達上調，與模型組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示復元醒腦湯可能通過調節(jié)VEGF表達來發(fā)揮血管調節(jié)及腦保護作用[20]。結合前期研究成果可推測復元醒腦湯可激活內源性的血管新生，可能有助于實現(xiàn)適量的調控，發(fā)揮較佳的血管效應，產生促進血腦組織血管新生與修復的功能。蒙秀艷[21]初步揭示了復元醒腦湯發(fā)揮治療DMCI的療效與促進血管與神經新生和修復機制相關。

2.2 抑制胰島素抵抗 糖尿病是臨床常見病、多發(fā)病，糖尿病病人死于腦血管并發(fā)癥者較非糖尿病病人高2～4倍[22]。目前國內外許多研究認為，胰島素抵抗是高血壓、腦梗死的危險因素，在老年缺血性腦血管病的發(fā)病中起著重要作用，并可能是一個獨立的危險因素，腦動脈硬化程度與胰島素抵抗程度有平行關系。胰島素抵抗可導致不同程度的脂質代謝紊亂、血液流變學改變以及血脂、血糖、血黏度升高，加重動脈粥樣硬化，進而導致腦梗死的發(fā)生[23-24]。臨床研究顯示，復元醒腦湯可以顯著改善病人胰島素敏感指數(shù)，提示復元醒腦湯對糖尿病并發(fā)急性腦梗死的胰島素抵抗具有顯著的改善作用[25-27]?；A研究證實，經復元醒腦湯治療后，糖尿病腦梗死大鼠的胰島素敏感指數(shù)及穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注率都明顯回升[28]，表明復元醒腦湯對腦梗死的治療作用體現(xiàn)在降低胰島素抵抗程度，從而促進梗死區(qū)的血管功能恢復，達到治療DMCI的目的。由此可見，通過臨床和基礎實驗研究結果顯示，可推斷復元醒腦湯對胰島素抵抗的改善作用可能是其治療DMCI的重要機制之一。

2.3 修復神經功能缺損、改善大鼠神經行為 腦梗死產生的神經系統(tǒng)的癥狀與閉塞血管供血區(qū)域的腦組織及鄰近受累腦組織的功能有關，常合并動脈硬化、高血壓、高脂血癥或糖尿病等危險因素。神經功能缺損評分是一種被廣泛應用的腦缺血模型評價方法。腦卒中引起的腦損傷通常與運動、感覺和認知功能受損等相關，很多實驗室的研究集中于評估與動物模型的腦缺血相關的認知和行為學改變。到目前為止，沒有單一的一種評價標準被普遍承認，大多數(shù)研究室都采用多種不同的評價標準來評價缺血效果。多種神經行為學評分系統(tǒng)被用于評價神經功能障礙的嚴重程度[29-30]。神經功能缺損評分多用于評價腦血管疾病模型，腦血管疾病多損害肢體運動功能，故予以評價肌力情況與運動情況等[31]。50%～70%的腦梗死存活者遺留癱瘓、失語等，神經功能缺損評分可直觀地反映這些癥狀和體征，癥狀與體征的檢測又可以反映腦損傷與恢復的程度。陳振翼等[32]通過對192例急性腦梗死病人進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)采用復元醒腦法組病人神經功能缺損程度(NIHSS評分)、日常生活能力(BI指數(shù))治療后均較治療前明顯改善，試驗組較對照組改善明顯。蒙秀艷[21]發(fā)現(xiàn)，復元醒腦湯可顯著提升糖尿病合并腦梗死大鼠腦組織中VEGF的表達，并促進神經功能恢復。黃金陽等[33]證實，DMCI模型組大鼠出現(xiàn)明顯的神經體征缺損，術后活動能力明顯減退，經復元醒腦湯治療后模型組與假手術組、糖尿病組、正常組比較，神經缺損行為體征評分升高；治療組與模型組相比，神經缺損明顯改善。

2.4 保護血腦屏障 血腦屏障位于血液與腦、脊髓的神經細胞之間，由腦血管內皮細胞、基膜和神經膠質膜構成。腦的毛細血管屬于連續(xù)型，毛細血管內皮細胞之間以緊密連接封閉，內皮外有基板、周細胞及星形膠質細胞突起的腳板圍繞。腦和脊髓在血腦屏障的保護下能免受內、外環(huán)境各種物理、化學因素的影響，而維持相對穩(wěn)定的狀態(tài)。在血腦屏障損傷(如炎癥、外傷、血管病)時，血-腦屏障通透性發(fā)生改變，導致腦水腫、腦出血等嚴重后果，相關研究證實腦組織含水量的變化與血腦屏障通透性呈正相關[34]。研究證實，DMCI模型組大鼠出現(xiàn)術后活動能力明顯減退，血腦屏障的通透性顯著升高，腦組織含水量明顯增加，表明腦水腫在腦梗死發(fā)生及病情發(fā)展過程中扮演著重要角色，而且腦水腫的發(fā)生，發(fā)展與血腦屏障通透性的升高密切相關[33]。實驗結果，顯示復元醒腦湯可以有效保護血-腦屏障，減少再灌注損失對其造成的二次破壞，降低血腦屏障通透性，降低DMCI大鼠腦組織含水量，減輕腦水腫對大鼠術后恢復的不良影響。表明復元醒腦湯對腦水腫的治療機制源于可以降低血腦屏障通透性這一中間環(huán)節(jié)，由此減輕腦水腫進展程度，從而達到治療DMCI的目的。

2.5 改善缺血腦組織病理結構 趙平等[35]采用糖尿病大鼠制作自體血栓性腦梗死模型，評價復元醒腦湯對腦梗死體積的干預作用，造模結束后每組進行2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色測定出梗死體積，發(fā)現(xiàn)治療組的壞死范圍較模型組改善，且治療組的腦梗死體積顯著小于模型組，證明復元醒腦湯可縮小糖尿病腦梗死大鼠腦組織的梗死體積。經諸多研究證實，復元醒腦湯可減輕腦水腫程度，改善缺血腦組織的炎性浸潤、凋亡、壞死等病理情況[17-19，33]。

2.6 抗感染 目前研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死的發(fā)病與病情的嚴重程度均與機體白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平具有明顯相關性，二者是參與腦梗死發(fā)生的主要炎癥遞質[36-37]。王立平等[38]研究顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組；經治療后兩組NIHSS評分、頸動脈內膜中層厚度(IMT)及血清IL-6、TNF-α和一氧化氮(NO)水平均較治療前明顯降低，BI指數(shù)較治療前明顯升高；且觀察組改變更明顯。提示復元醒腦湯聯(lián)合西藥治療腔隙性腦梗死療效更好，能夠減輕神經功能損傷程度，提高日常生活能力，改善大血管壁的順應性，提高血管彈性，抑制機體炎癥反應，減輕NO對神經細胞的毒性作用。推測其機制可能與抑制機體炎癥遞質的釋放有關。相關研究結果顯示，復元醒腦湯可顯著改善腦梗死面積、腦微循環(huán)動態(tài)變化、大鼠腦血流量變化、神經行為學體征、穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注率、缺血組織血管形態(tài)學、缺血區(qū)域新生血管密度，并提升缺血腦組織中SDF-1、CXCR4、VEGF基因和蛋白表達，使內皮祖細胞增殖能力、遷移能力、黏附能力增強，改善血腦屏障，減輕腦組織水腫，緩解炎性細胞浸潤[33，35，39-40]。

2.7 抗凝 研究顯示，腦梗死的發(fā)病原因主要包括凝血纖溶系統(tǒng)失衡、血小板活化兩方面[41-42]。血栓彈力圖(TEG)能夠在較短的時間內反映出病人血液凝血過程全貌，能夠對病人凝血全貌進行動態(tài)、全面的觀察?？寡“寰奂谀X梗死的治療中具有十分重要的意義。陳振翼等[32]采用復元醒腦法對192例急性腦梗死病人進行臨床觀察，采用血栓彈力圖與常規(guī)凝血功能檢測病人凝血情況，研究發(fā)現(xiàn)采用復元醒腦法病人神經功能缺損程度、日常生活能力治療后均較治療前明顯改善，試驗組較對照組改善明顯。表明復元醒腦法與常規(guī)西醫(yī)聯(lián)合治療對腦梗死治療效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療。由于凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體是臨床常用的反映凝血功能的檢測指標。治療前兩組病人PT、APTT總體低于正常范圍，D-二聚體、FIB明顯超出正常范圍，表明急性腦梗死病人凝血功能異常，處于高凝狀態(tài)。試驗組經治療后PT、APTT較對照組明顯升高，D-二聚體、FIB較對照組明顯降低，表明復元醒腦法能夠改善病人高凝狀態(tài)。目前，D-二聚體被用來測定人體處于高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進的一個敏感性指標。早期檢測D-二聚體有助于對腦梗死病人的早期診斷。臨床研究發(fā)現(xiàn)，復元醒腦湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療相比，能夠更好地改善急性腦梗死(風痰瘀阻證)病人凝血因子、纖維蛋白原和血小板功能，降低 D-二聚體的含量，從而改善病人高凝狀態(tài)，平衡凝血-纖溶系統(tǒng)功能，改善腦梗死病人神經功能，改善腦梗死病人病情[43]。因此認為其機制可能與復元醒腦湯具有抗血小板聚集、平衡凝血-纖溶系統(tǒng)功能有關。

3 小 結

近年來，國內外學者廣泛開展中藥復方治療腦梗死的作用原理和科學內涵研究，取得了實質性進展。DMCI是由多種因素導致的復雜疾病，涉及周身多系統(tǒng)的異常病理表現(xiàn)，臨床癥狀及預后較差，單一作用機制藥物很難取得滿意的治療效果。以上研究結果顯示，復元醒腦湯作為臨床療效顯著的中藥復方，具有改善血管內皮功能、促進血運重建、抑制胰島素抵抗、修復神經功能缺損、改善大鼠神經行為、保護血腦屏障、改善缺血腦組織病理結構、抗感染、抗凝等多重作用機制，在防治DMCI、改善神經功能缺損及日常行為活動方面顯示了綜合的治療效果，臨床運用“復元醒腦法”治療腦梗死相關疾病使用廣泛且療效顯著。不可忽視的是，結合西醫(yī)常規(guī)治療及與西藥聯(lián)用又具有協(xié)同作用，且無明顯不良反應，這為DMCI的治療提供了有效的治療途徑。但由于其為中藥復方，方中組成中藥飲片所含化學成分及其產生療效的物質基礎尚不清晰，如何闡明其治療DMCI的藥效物質基礎及其活性成分與多靶點之間的相互作用的鏈接關系應深入研究。