姜素勤， 張付良綜述， 楊 弋校審

輕型卒中為急性缺血性腦卒中的常見(jiàn)類(lèi)型,其定義目前尚不統(tǒng)一，但大多數(shù)研究采用NIHSS評(píng)分≤3或5分的定義。由于輕型卒中有惡化和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，如不積極治療可導(dǎo)致患者致殘或死亡，所以積極的治療勢(shì)在必行。本文現(xiàn)圍繞輕型卒中的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述,希望能為臨床醫(yī)師提供一些參考和借鑒。

1 輕型卒中靜脈溶栓治療

輕型卒中是否應(yīng)當(dāng)進(jìn)行靜脈溶栓治療是一大爭(zhēng)議點(diǎn)。重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)在4.5 h內(nèi)靜脈溶栓已被證明是治療急性缺血性腦卒中的有效方法，但其對(duì)輕型卒中的療效和風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚[1]。而且目前的研究也尚不能達(dá)成一致意見(jiàn)。PRISMS試驗(yàn)設(shè)計(jì)為948例患者，3b期，雙盲，雙安慰劑，多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較阿替普酶與阿司匹林對(duì)輕型卒中的療效。該研究納入的患者是NIHSS評(píng)分為0～5分，且無(wú)明確的致殘性神經(jīng)功能缺損。納入的患者隨機(jī)分為兩組，一組按照阿替普酶(0.9 mg/kg)的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量，加上口服安慰劑；另一組口服阿司匹林(325 mg)，加上靜脈注射安慰劑。研究結(jié)果顯示在阿替普酶治療組中預(yù)后良好的患者比例78.2%；對(duì)照組中預(yù)后良好的患者比例為81.5%，兩組差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有意義。從安全事件發(fā)生情況來(lái)看，阿替普酶治療組比對(duì)照組有更高的癥狀性顱內(nèi)出血率，此研究結(jié)論得出非致殘性的輕型卒中患者不能通過(guò)阿替普酶靜脈溶栓治療獲得明顯的受益，并且增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。由于此研究提前終止，不能得出明確的結(jié)論[2]。但是一項(xiàng)薈萃分析得出了相反的結(jié)論，分析表明通過(guò)靜脈溶栓治療，輕型卒中患者可獲益，同時(shí)出血并發(fā)癥和死亡率沒(méi)有顯著增加，研究者指出不應(yīng)將輕型卒中排除在靜脈溶栓治療之外，尤其是當(dāng)血管成像顯示相關(guān)的大動(dòng)脈閉塞時(shí)[3]。我國(guó)的研究學(xué)者也發(fā)現(xiàn)行靜脈溶栓治療的輕型卒中患者比未行靜脈溶栓治療的患者結(jié)局更好,研究者又依據(jù) TOAST 分型進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)分型為大動(dòng)脈粥樣硬化的輕型卒中患者能夠從靜脈溶栓治療中獲益[4]。最新的2018年美國(guó)急性缺血性腦卒中早期管理指南推薦：癥狀發(fā)作3 h內(nèi)的輕度但癥狀致殘的卒中患者應(yīng)給予阿替普酶治療，不應(yīng)把有致殘性的輕型卒中患者排除在靜脈溶栓治療之外，這些患者可以從靜脈溶栓治療中獲益(Ⅰ類(lèi)推薦，B-R級(jí)證據(jù))。對(duì)于發(fā)作3 h的非致殘性輕型卒中患者，可以考慮進(jìn)行靜脈溶栓治療(Ⅱb類(lèi)推薦，B-NR級(jí)證據(jù))。 對(duì)于其他方面符合條件的輕型卒中患者，3～4.5 h溶栓和0～3 h溶栓可能一樣有效，可能是一個(gè)合理的選擇。應(yīng)當(dāng)權(quán)衡治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱb類(lèi)推薦，B-NR級(jí)證據(jù))[5]。

2 輕型卒中血管內(nèi)治療

有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于伴有大動(dòng)脈閉塞的急性缺血性腦卒中患者，血管內(nèi)血栓切除術(shù)可使其遠(yuǎn)期功能預(yù)后明顯改善[6]。但大多數(shù)這類(lèi)研究都排除了輕型卒中患者。有研究表明顱內(nèi)外大血管閉塞是輕型卒中預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]。在輕型卒中患者中，伴有大血管狹窄的輕型卒中患者所占比例較高[8]。關(guān)于急性大血管閉塞引起的輕型卒中患者，血管內(nèi)治療是否優(yōu)于藥物治療仍存在爭(zhēng)議。

有研究結(jié)果顯示與單純藥物治療相比，血管內(nèi)治療可以改善輕型卒中伴大血管閉塞(NIHSS≤5)患者短期臨床表現(xiàn)和長(zhǎng)期預(yù)后(即3個(gè)月mRS評(píng)分)(100% vs 77%，P=0.15)[9]。同樣一項(xiàng)單中心研究結(jié)果表明對(duì)于輕型卒中伴近端大血管閉塞的患者，機(jī)械血栓切除術(shù)是可行的，并且具有很高的再通率和良好的安全性，此類(lèi)患者應(yīng)考慮進(jìn)行機(jī)械血栓切除術(shù)[10]。在Stroke雜志上近期發(fā)表的一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究，比較了緊急機(jī)械取栓治療和最佳藥物治療對(duì)由急性大血管閉塞引起的輕型卒中患者(NIHSS≤5分)預(yù)后的影響，該研究納入了6個(gè)國(guó)際高級(jí)卒中中心的300名患者，分為兩組，一組為最佳藥物治療組220人，包括靜脈溶栓以及患者病情惡化時(shí)再進(jìn)行機(jī)械取栓補(bǔ)救的治療；另一組為緊急機(jī)械取栓組80人。研究結(jié)果顯示緊急機(jī)械取栓組與藥物治療組相比，患者更年輕(65.3±13.5 vs 69.5±14.1;P=0.021)，更常出現(xiàn)房顫(44.8% vs 28.2%;P=0.012)，更高的基線NIHSS評(píng)分(4.0～5 vs 3.0～5;P=0.005)，更高ASPECT評(píng)分(10.7～10 vs 10.5～10;P=0.023)，大腦中動(dòng)脈M1段多出現(xiàn)大血管閉塞，M2段較少見(jiàn)(41.3% vs 21.9% 以及 28.8% vs 49.3%;P=0.016)，達(dá)到良好功能預(yù)后(90 d MRS評(píng)分為0～2分)的比例更高(85% vs 70%;P=0.011)。另外多因素回歸分析表明，緊急機(jī)械取栓治療是伴有大血管閉塞的輕型卒中患者良好功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR3.1,95%CI1.4～6.9)。根據(jù)患者年齡、基線NIHSS評(píng)分和閉塞部位，將兩組患者進(jìn)行比較，緊急機(jī)械取栓組達(dá)到良好功能預(yù)后的比例更加高(84.4% vs 70.1%;P=0.03)。最后研究結(jié)果表明立即進(jìn)行機(jī)械取栓對(duì)于伴有大血管閉塞的輕型卒中患者的治療可能是安全的，并且有可能改善預(yù)后[11]。期待隨機(jī)型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，為該類(lèi)患者的血管內(nèi)治療提供更有力的理論依據(jù)。最新的系統(tǒng)回顧與薈萃分析也說(shuō)明與單純的藥物治療相比，對(duì)于大血管閉塞引起的輕型卒中患者，機(jī)械血栓切除術(shù)和靜脈溶栓治療都改善了患者90 d功能預(yù)后。在沒(méi)有資格接受靜脈溶栓治療的患者中，接受機(jī)械血栓切除術(shù)的患者比沒(méi)有接受機(jī)械血栓切除術(shù)的患者更有可能經(jīng)歷良好的90 d功能預(yù)后。機(jī)械血栓切除術(shù)與靜脈溶栓治療的結(jié)果無(wú)明顯差異，兩組都沒(méi)出現(xiàn)顱內(nèi)出血、死亡，說(shuō)明了機(jī)械血栓切除術(shù)在這些患者的治療中發(fā)揮著重要的作用，尤其對(duì)那些沒(méi)有資格接受靜脈溶栓治療的患者[12]。伴有大血管閉塞的輕型卒中的機(jī)械取栓治療與藥物治療的STOP Stroke和GESTOR隊(duì)列的分析顯示，機(jī)械取栓治療對(duì)于輕型卒中(NIHSS≤5)合并大血管閉塞患者可以改善出院時(shí)NIHSS評(píng)分，以及出院后獨(dú)立能力和長(zhǎng)期預(yù)后[13]。我國(guó)學(xué)者回顧發(fā)病24 h內(nèi)的輕型卒中合并急性近端大血管閉塞患者進(jìn)行血管內(nèi)治療后的臨床數(shù)據(jù)，研究分為兩組，發(fā)病6 h和6～24 h。分析了他們90 d的改良Rankin評(píng)分，48 h的癥狀性顱內(nèi)出血，90 d的死亡率。結(jié)果顯示兩組患者的療效和安全性沒(méi)有差異[14]。此研究能為發(fā)病24 h內(nèi)的伴大血管閉塞的輕型卒中積極進(jìn)行血管內(nèi)治療提供時(shí)間窗的依據(jù)。

然而也有不支持血管內(nèi)治療的觀點(diǎn)。2017年發(fā)表在Stroke雜志上的一項(xiàng)多中心、前瞻性、隊(duì)列研究，目的評(píng)價(jià)機(jī)械取栓治療輕型卒中伴前循環(huán)大血管狹窄的療效，納入患者301例，將輕型卒中(NIHSS<8)的患者分為兩組，緊急取栓加藥物170例，單純藥物治療131例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的血管再通率和3個(gè)月的良好預(yù)后相似[15]。最新對(duì)輕型卒中伴大血管狹窄患者血管內(nèi)血栓切除術(shù)與藥物治療比較的薈萃分析，研究結(jié)果也表明與僅接受藥物治療的患者相比，此類(lèi)患者接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)后90 d mRS評(píng)分顯著改善，但其癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)高于藥物治療組[16]。最新一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估血管內(nèi)血栓切除術(shù)對(duì)輕型卒中伴大血管閉塞的療效和安全性的研究，回顧性分析發(fā)病24 h內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞且NIHSS<6分患者的數(shù)據(jù)。血管內(nèi)血栓切除術(shù)治療組124例，藥物治療組90例。研究結(jié)果表明血管內(nèi)血栓切除術(shù)組和藥物治療組相比，90 d mRS 0～1分無(wú)顯著差異(55.7% vs 54.4%；OR1.3,95%CI0.64～2.64,P=0.47)。90 d mRS 0～2分也無(wú)顯著性差異(63.3% vs 67.8%；OR0.9,95%CI0.43～1.88,P=0.77)。通過(guò)傾向匹配分析62組患者的臨床數(shù)據(jù)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)血栓切除術(shù)組具有較好的臨床療效(53.5% vs 48.4%；OR1.17,95%CI0.54～2.52,P=0.69)。按血栓部位分層后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，M1閉塞接近顯著性(P=0.07)。血管內(nèi)血栓切除術(shù)組出現(xiàn)了更高的癥狀性顱內(nèi)出血(5.8% vs 0%；P=0.02)。研究結(jié)果表明，無(wú)論血栓位置如何，輕型卒中接受血管內(nèi)血栓切除術(shù)后，其功能獨(dú)立預(yù)后沒(méi)有改善，癥狀性顱內(nèi)出血率增加。發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)血栓切除術(shù)僅在M1閉塞的患者有獲益的傾向，然而這需要在未來(lái)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證[17]。目前輕型卒中合并大血管閉塞的血管內(nèi)治療的研究多為小樣本、單中心、回顧性的研究，缺乏大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究支持，輕型卒中合并大血管閉塞的血管內(nèi)治療是獲益還是增加出血風(fēng)險(xiǎn)，有待高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 輕型卒中的抗栓治療

輕型卒中3個(gè)月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為3%～15%[18]。阿司匹林能夠降低20%卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[19]。Rothwell PM等開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，阿司匹林可大幅降低輕型卒中早期復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而且越早服用獲益越好[20]。氯吡格雷具有協(xié)同阿司匹林的抗血小板聚集作用，可顯著提高抗血栓形成的療效[21]。在急性冠脈綜合癥中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷能更加有效的降低缺血事件的發(fā)生[22]。有研究探索了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療在輕型卒中的有效性和安全性，研究結(jié)果表明早期雙聯(lián)抗血小板治療降低了輕型卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)不能抵消這種益處[23]。試驗(yàn)由于入組患者的招募等問(wèn)題提前終止，該項(xiàng)研究結(jié)果并沒(méi)有為輕型卒中早期雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性提供有力證據(jù)，需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

我國(guó)的CHANCE研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照設(shè)計(jì)，輕型卒中患者在發(fā)病后24 h內(nèi)被隨機(jī)分配到氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組(氯吡格雷起始劑量300 mg，隨后75 mg/日直至90 d，在合并前21 d使用阿司匹林75 mg/d)和單用阿司匹林治療組(阿司匹林75 mg/d，直至90 d)，研究結(jié)果表明與單獨(dú)服用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[24]。此研究為雙抗在輕型卒中應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。最新的POINT研究結(jié)果表明在輕型卒中患者中，與單獨(dú)服用阿司匹林的患者相比，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林的患者在90 d內(nèi)發(fā)生重大缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)較低，但發(fā)生重大出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。其原因主要是雙抗治療的時(shí)程過(guò)長(zhǎng)，此研究與CHANCE研究的最大不同點(diǎn)是雙抗治療為90 d。同時(shí)研究人員分析發(fā)現(xiàn)雙抗聯(lián)合治療的獲益主要集中在第一個(gè)月，其研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了我國(guó)CHANCE研究的結(jié)果[25]。

有關(guān)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在輕型卒中作用時(shí)間進(jìn)程的研究分析發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在最初的2 w內(nèi)對(duì)降低輕型卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的益處大于增加出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)[26]。同樣最新的系統(tǒng)回顧和薈萃分析也表明輕型卒中后24 h內(nèi)給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療，可將繼發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低到約2%，幾乎沒(méi)有嚴(yán)重不良后果。在開(kāi)始治療后的10 d，或者不超過(guò)21 d內(nèi)停用雙抗治療，可能會(huì)使其凈效益最大化[27]。CHANCE研究亞組分析表明輕型卒中梗死模式可以有效地分層輕型卒中3個(gè)月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。急性多灶梗死的患者在不增加癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，通過(guò)雙重抗血小板治療獲得了最多的臨床益處。然而，即使經(jīng)過(guò)雙重抗血小板治療，急性多灶性梗死患者仍有與急性單灶性梗死患者一樣高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[28]。上述研究已證明聯(lián)合兩種抗血小板藥物降低輕型卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于一種抗血小板藥物，然而如果在不引起過(guò)度出血的前提下，使用3種藥物聯(lián)合強(qiáng)化治療會(huì)不會(huì)更好。最新一項(xiàng)國(guó)際前瞻性、隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽盲、終點(diǎn)平行組優(yōu)勢(shì)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明與常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板藥物相比，二者在降低輕型卒中復(fù)發(fā)方面沒(méi)有差異，但用3種抗血小板藥物增加了癥狀性腦出血，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。最新在韓國(guó)進(jìn)行一項(xiàng)的研究，旨在使用韓國(guó)前瞻性、全國(guó)性、多中心的卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)，比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單藥治療輕型卒中療效，通過(guò)未調(diào)整、調(diào)整和傾向加權(quán)的分析，都表明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可減少90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死和血管死亡復(fù)合型事件。亞組分析結(jié)果顯示對(duì)于有抗血小板治療病史、年齡較大、非小血管病閉塞輕型卒中的患者益處可能會(huì)更大，然而對(duì)于伴有小血管閉塞的患者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)益處[30]。未來(lái)需要研究進(jìn)一步確定阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的安全性和有效性、進(jìn)一步探討患者對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)，以及反應(yīng)與隨后血管復(fù)發(fā)事件和出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

4 總結(jié)與展望

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)有部分輕型腦卒中患者的結(jié)局并不理想,已有越來(lái)越多的醫(yī)生嘗試通過(guò)溶栓治療、血管內(nèi)治療、藥物抗栓治療來(lái)減少這種情況的發(fā)生。關(guān)于輕型腦卒中需要哪種治療方法,以及治療方法是否會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn),目前還缺乏確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是,對(duì)于發(fā)病3 h內(nèi)的致殘性輕型腦卒中積極行靜脈溶栓治療、對(duì)于伴有大血管狹窄及超靜脈溶栓時(shí)間窗者積極行血管內(nèi)治療，以及對(duì)于非致殘患者積極進(jìn)行雙抗治療是有證據(jù)支持的。我們?cè)趯?duì)輕型卒中的患者的治療做決策時(shí)，應(yīng)考慮患者的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，以及患者的基礎(chǔ)功能狀況，權(quán)衡利弊，實(shí)行個(gè)體化治療，從而減少輕型卒中的致殘和復(fù)發(fā)，減少個(gè)人、家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。在此,我們期待將來(lái)會(huì)有更多大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而為輕型卒中患者治療的臨床實(shí)踐提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。