姚利坤

二甲雙胍(metformin)是最常用的口服降糖藥，它通過(guò)增加肌肉、脂肪等外周組織對(duì)胰島素的敏感性而促進(jìn)葡萄糖攝取和利用，還可通過(guò)AMP活化蛋白激酶(AMPK)依賴和非依賴途徑抑制核因子κB(NFκB)而發(fā)揮抗炎作用[1]，以及通過(guò)增加GLP-1分泌和GLP-1受體表達(dá)，減少卵巢和腎上腺生成雄激素[2]?；谏鲜鲎饔?，近年來(lái)二甲雙胍被嘗試用于治療多種皮膚病，本文總結(jié)了其在皮膚科的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

1 婦女多毛癥

婦女多毛癥(hirsutism)指的是婦女軀體雄激素依賴區(qū)域的終毛過(guò)度生長(zhǎng)或毛發(fā)分布模式呈男性型，特別是嘴唇、頦部和前胸，本病可為特發(fā)性，但更常伴有高雄激素狀態(tài)如多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome)或產(chǎn)雄激素的內(nèi)臟腫瘤。多囊卵巢綜合征是一種卵巢功能障礙綜合征，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、內(nèi)分泌功能紊亂、高雄激素血癥、痤瘡和卵巢多囊性改變。Kumar等[3]開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用二甲雙胍(起始劑量500 mg/d，在1個(gè)月內(nèi)逐漸加量，最大劑量2000 mg/d)或二甲雙胍聯(lián)合口服避孕藥治療多囊卵巢綜合征，服藥6個(gè)月后，F(xiàn)erriman-Gallwey多毛癥評(píng)分與基線相比均顯著降低，所有患者均未發(fā)生顯著的不良反應(yīng)。一項(xiàng)Meta分析顯示二甲雙胍與口服避孕藥治療婦女多毛癥的療效相似[4]。Cahill等[5]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為在同時(shí)采取低能量飲食/運(yùn)動(dòng)干預(yù)的多囊卵巢綜合征婦女中，二甲雙胍在減輕多毛癥方面的療效并不優(yōu)于安慰劑。這些結(jié)果提示二甲雙胍通過(guò)影響能量代謝和性激素紊亂發(fā)揮調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的作用。

2 尋常性痤瘡

尋常性痤瘡(acne vulgaris)是累及毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性皮膚病，主要發(fā)病機(jī)制包括毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、皮脂腺分泌亢進(jìn)、痤瘡丙酸桿菌增殖和免疫系統(tǒng)活性改變[6]。在多囊卵巢綜合征患者中，痤瘡的患病率約為15%～30%，它與胰島素抵抗相關(guān)，治療干預(yù)包括生活方式調(diào)整、胰島素增敏劑、口服避孕藥等[7]，Meta分析顯示，二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征婦女痤瘡損害的療效與口服避孕藥相似[4]。

另外，病例-對(duì)照研究顯示不伴有多囊卵巢綜合征的女性痤瘡與胰島素抵抗之間也存在相關(guān)性，這種關(guān)聯(lián)與高雄激素血癥無(wú)關(guān)[8]，另一項(xiàng)研究顯示尋常性痤瘡患者食物升糖指數(shù)、血糖負(fù)荷顯著高于對(duì)照組[9]。Lee等前瞻性評(píng)價(jià)了二甲雙胍(850 mg/d)聯(lián)合外用過(guò)氧化苯甲酰和口服四環(huán)素(250 mg，日2次)治療中重度尋常性痤瘡的療效，治療12周后，采用研究者整體評(píng)估評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，聯(lián)合治療組的治療成功率(66.7%)顯著高于僅外用過(guò)氧化苯甲酰和口服四環(huán)素組(43.2%)，在二甲雙胍組31.7%的患者中報(bào)道了胃腸道癥狀[7]。Fabbrocini等[10]在伴有血脂障礙、空腹血糖升高、肥胖等代謝異常的中重度男性痤瘡患者中評(píng)價(jià)了二甲雙胍(500 mg，日2次)、低熱量飲食聯(lián)合痤瘡對(duì)癥治療(溫和清潔劑以及含壬二酸和煙酰胺乳膏)的療效，治療6個(gè)月后，采用痤瘡綜合分級(jí)系統(tǒng)(global acne grading system，GAGS)評(píng)估痤瘡的嚴(yán)重度，顯示二甲雙胍組的評(píng)分顯著降低而對(duì)照組未顯著改善，未報(bào)告二甲雙胍相關(guān)性不良反應(yīng)。

上述臨床證據(jù)顯示，二甲雙胍對(duì)于伴有或不伴多囊卵巢綜合征的尋常性痤瘡均有療效，尤其是合并代謝異常的患者。

3 化膿性汗腺炎

化膿性汗腺炎(hidradenitis supprativa)是一種慢性化膿性皮膚病，臨床特征為深在的觸痛性皮下結(jié)節(jié)伴纖維化和廣泛的竇道形成，病情反復(fù)，主要累及大汗腺分布區(qū)，嚴(yán)重時(shí)可致殘，治療極為困難。Verdolini等[11]開(kāi)展的一項(xiàng)開(kāi)放性研究采用二甲雙胍(1000～1500 mg/d)治療25例化膿性汗腺炎患者6個(gè)月，結(jié)果顯示18例患者的Sartorius評(píng)分顯著降低，16例的皮膚病生活質(zhì)量量表評(píng)分(DLQI)也顯著降低，患者耐受性良好，僅少數(shù)出現(xiàn)消化系統(tǒng)不適。目前，在26例患者中實(shí)施的一項(xiàng)開(kāi)放性非隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行，該試驗(yàn)的主要結(jié)局為治療24周后Sartorius評(píng)分相對(duì)于基線的變化[1]。最近，Khandalavala等[12]報(bào)道了一例18歲女性患有致殘的進(jìn)行性瘢痕性化膿性汗腺炎8年，并伴有肥胖、貧血、白細(xì)胞增多、低蛋白血癥和肝酶升高，在采用二甲雙胍、利拉魯肽、氨苯砜和非那雄胺聯(lián)合方案治療3年后，病情得以控制，發(fā)作的嚴(yán)重度和持續(xù)時(shí)間顯著降低，已持續(xù)6個(gè)月未再出現(xiàn)新皮損，患者恢復(fù)正常生活。二甲雙胍治療化膿性汗腺炎的療效可能與減輕胰島素抵抗和抗雄激素作用有關(guān)，可作為長(zhǎng)期大劑量抗生素治療的替代療法。

4 黑棘皮病

黑棘皮病(acanthosis nigricans)是一種以腋窩、腹股溝和頸后等皺褶部位天鵝絨樣色素沉著斑塊為特征的皮膚病，病因復(fù)雜，包括胰島素抵抗、藥物、遺傳和惡性腫瘤，其中最常見(jiàn)的是胰島素抵抗。二甲雙胍、羅格列酮、維A酸類均被嘗試用于治療與胰島素抵抗和肥胖相關(guān)的黑棘皮病。Bellot-Rojas等[13]在30例伴有肥胖的黑棘皮病患者中開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)采用二甲雙胍(起始劑量500 mg/d，每周增加500 mg至最大劑量1500 mg/d)或羅格列酮(4 mg/d)治療12周，結(jié)果顯示兩種藥物均未減輕皮損的嚴(yán)重度評(píng)分，但二甲雙胍組57%的患者和羅格列酮組46%的患者皮損質(zhì)地評(píng)分改善，二甲雙胍組最常見(jiàn)的不良事件為輕度一過(guò)性惡心、腹脹和腹瀉。近期，一例伴有肥胖和胰島素抵抗的15歲男性泛發(fā)性黑棘皮病患者接受了二甲雙胍(起始劑量500 mg/d，逐漸加量至1500 mg/d)治療2年后黑棘皮病損害完全消退[14]。

5 銀屑病

銀屑病(psoriasis)是一種慢性復(fù)發(fā)性紅斑鱗屑性皮膚病，已證實(shí)銀屑病患者中代謝綜合征、肥胖、糖尿病和心血管疾病的患病率顯著高于一般人群[15,16]。越來(lái)越多的證據(jù)顯示雙胍類、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶-4抑制劑、噻唑啉二酮類等多種降糖藥治療對(duì)控制銀屑病有益[17]。Singh等[18]在伴有代謝綜合征的銀屑病患者中實(shí)施了一項(xiàng)平行組隨機(jī)臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了胰島素增敏劑二甲雙胍(1000 mg/d)或吡格列酮(30 mg/d)聯(lián)合外用5%煤焦油軟膏治療12周的療效和安全性，結(jié)果顯示與安慰劑相比，二甲雙胍和吡格列酮均顯著改善了銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)(PASI)、銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)(ESI)以及醫(yī)生整體評(píng)估(PGA)評(píng)分，同時(shí)改善了代謝綜合征的指標(biāo)，組間比較還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組PASI、ESI和PGA評(píng)分降低75%以上的患者比例顯著高于吡格列酮組。三組的不良事件特征無(wú)差異，二甲雙胍組的21例患者中有1例發(fā)生了低血糖癥。在另一項(xiàng)研究中，Singh檢驗(yàn)了二甲雙胍(1000 mg/d)或安慰劑聯(lián)合甲氨蝶呤(10～30 mg/w)和葉酸口服12周治療伴代謝綜合征的銀屑病中的療效，結(jié)果顯示二甲雙胍組的ESI評(píng)分改善顯著大于安慰劑組，但PASI和PGA評(píng)分無(wú)差異[19]。因此，對(duì)于合并代謝綜合征或其組分，或?qū)γ庖咭种苿┯薪砂Y的銀屑病患者可考慮使用二甲雙胍治療。

6 皮膚惡性腫瘤

回顧性研究發(fā)現(xiàn)接受二甲雙胍治療的糖尿病患者與使用其他降糖藥者相比更少患癌癥，二甲雙胍對(duì)許多類型的癌癥具有抗腫瘤作用，長(zhǎng)期服用可使前列腺癌發(fā)病率降低34%，乳腺癌發(fā)病率降低56%[20]。二甲雙胍的抗腫瘤作用被認(rèn)為與調(diào)節(jié)LKB1/AMPL途徑而限制蛋白合成和細(xì)胞增殖有關(guān)。目前檢驗(yàn)二甲雙胍治療不同類型癌癥的注冊(cè)臨床試驗(yàn)多達(dá)300余項(xiàng)[20]。

黑素瘤(melanoma)是最具有侵襲性的皮膚惡性腫瘤，極易轉(zhuǎn)移而預(yù)后不良。盡管新型靶向療法如BRAF抑制劑、MEK抑制劑、PD-1治療提高了患者的客觀緩解率，本病仍存在巨大的未滿足醫(yī)學(xué)需求。二甲雙胍聯(lián)合BRAF抑制劑威羅菲尼治療黑素瘤的研究取得了令人鼓舞的結(jié)果，兩者具有誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞死亡的協(xié)同作用，還有研究顯示二甲雙胍可增強(qiáng)順鉑對(duì)黑素瘤細(xì)胞的毒性[20]。Afzal等[21]實(shí)施一項(xiàng)回顧性研究比較了免疫檢查點(diǎn)抑制劑(伊匹單抗、納武單抗和/或派姆單抗)聯(lián)合二甲雙胍(劑量范圍為500～1000 mg，日2次)與僅使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的療效，結(jié)果顯示二甲雙胍組的新轉(zhuǎn)移部位數(shù)目顯著更少，并且客觀緩解率和疾病控制率更高，中位總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。Montaudié等[22]前瞻性檢驗(yàn)了二甲雙胍(1000 mg，日3次)對(duì)一線治療(化療或BRAF抑制劑)后出現(xiàn)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性黑素瘤的療效，治療6個(gè)月后，無(wú)患者獲得完全緩解或部分緩解，客觀緩解率為0。上述結(jié)果提示二甲雙胍治療黑素瘤的優(yōu)勢(shì)可能在于與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，單獨(dú)使用并不足以誘導(dǎo)緩解。

Curry等[23]在新診斷的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma)患者中實(shí)施了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，30例患者在術(shù)前接受了二甲雙胍(1000 mg，日2次)治療≥9天(平均13.6天)，結(jié)果顯示與治療前標(biāo)本相比，二甲雙胍治療后的腫瘤標(biāo)本中CD8+效應(yīng)T細(xì)胞和FoxP3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加，提示二甲雙胍對(duì)該類型癌癥具有免疫調(diào)節(jié)作用。

7 發(fā)疹性黃瘤

發(fā)疹性黃瘤(eruptive xanthomas)由脂質(zhì)在皮下組織內(nèi)沉積所致，患者常伴I、VI和V型血脂障礙，臨床表現(xiàn)為直徑2～5 mm的泛發(fā)性黃色小丘疹，本病與代謝綜合征顯著相關(guān)[24]。文獻(xiàn)報(bào)道一例65歲伴有繼發(fā)性高脂血癥和2a型糖尿病的男性患者雙前臂發(fā)生了發(fā)疹性黃瘤，該患者接受了低脂肪、無(wú)糖飲食以及苯扎貝特和二甲雙胍(500 mg/d)治療，皮損在6個(gè)月內(nèi)消退。二甲雙胍通過(guò)活化肝細(xì)胞中的AMPK，抑制乙酰輔酶A羧化酶的活性，從而降低脂肪合成酶的表達(dá)，可能有助于誘導(dǎo)發(fā)疹性黃瘤消退[25]。

8 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，本文總結(jié)了二甲雙胍在皮膚科的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，其中有些證據(jù)尚不充分，需要大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。另外，多數(shù)研究中采用的劑量參考了二甲雙胍治療糖尿病的劑量范圍，未來(lái)還需要對(duì)特定疾病的最適劑量和劑型進(jìn)行探索。