高 薇 王洪生

非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌屬，部分為致病菌或條件性致病菌，多存在于環(huán)境中。皮膚NTM病是NTM感染引起的皮膚病[1]。根據(jù)“伯杰細(xì)菌鑒定手冊”，將分枝桿菌屬的菌種劃分為兩大類：緩慢生長分枝桿菌(slowly growing mycobacterium，SGM)和快速生長分枝桿菌(rapidly growing mycobacterium，RGM)。近年來，NTM病的發(fā)病呈快速增多趨勢，越來越成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題。大多數(shù)NTM對常用的抗結(jié)核藥物天然耐藥，不同NTM感染可因菌種不同而對抗生素的敏感性有所差異。以下對常見皮膚NTM病的治療及進(jìn)展作綜述。

1 快速生長分枝桿菌

1.1 膿腫分枝桿菌復(fù)合群 膿腫分枝桿菌復(fù)合群(Mycobactreriumabscessuscomplex，MABC)，是由膿腫分枝桿菌(Mycoabcteriumabscessus)、馬賽分枝桿菌(Mycobacteriummassiliense)和Mycobacteriumbolletii三種菌組成的復(fù)合群。M.abscessus感染肺部時，通過缺失表面糖肽脂(glycopeptolipids, GPLs)，從光滑型菌落轉(zhuǎn)變?yōu)榇植谛途?，而在皮膚和軟組織感染中，占主要的是光滑型菌落，毒力較小，在生物膜中存活良好。總體說，MABC對一線抗結(jié)核藥物天然耐藥，對阿米卡星、頭孢西丁和克拉霉素敏感，對利奈唑胺、亞胺培南和氯法齊明中度敏感。但除大環(huán)內(nèi)酯類外，尚未建立體外藥敏結(jié)果與特定抗菌藥物臨床療效之間的相關(guān)性。推薦方案：克拉霉素1000 mg/d或阿奇霉素250 mg/d、阿米卡星10～15 mg/d、頭孢西丁12 g/d(分次給予)或亞胺培南500 mg(分次給予)，以及外科清創(chuàng)術(shù)，療程至少4個月，包括至少兩周的靜脈藥物聯(lián)合使用[2,3]。我們曾聯(lián)合運(yùn)用利福平、異煙肼、左氧氟沙星、克拉霉素6個月成功治療1例低CD4+T細(xì)胞的播散性皮膚膿腫分枝桿菌病患者[4]。日本一項研究表明，M.abscessus和M.massiliense除了對克拉霉素、卡那霉素和阿米卡星敏感，其他抗生素均耐藥，M.abscessus對克拉霉素的耐藥性比M.massiliense更高(16% 和4%)[5]，M.bolletii亦大多對克拉霉素耐藥[6]。

1.2 龜分枝桿菌 龜分枝桿菌(Mycobacteriumchelonae)是廣泛耐藥的NTM，存在于環(huán)境中。龜分枝桿菌相比于膿腫分枝桿菌，更傾向于感染皮膚，更易出現(xiàn)播散性感染，而免疫缺陷患者患病風(fēng)險增高。龜分枝桿菌對克拉霉素、妥布霉素、利奈唑胺和亞胺培南敏感，對阿米卡星、氯法齊明、多西環(huán)素和喹諾酮類藥物中度敏感，體外試驗中，所有的龜分枝桿菌對頭孢西丁均耐藥。皮膚龜分枝桿菌病，推薦的方案與MABC類似：根據(jù)體外藥敏試驗結(jié)果，至少采用其中2種敏感藥物，如克拉霉素、妥布霉素和喹諾酮類藥物，療程至少4個月，對于病灶廣泛，藥物治療效果不佳者，可采用外科清創(chuàng)術(shù)[2，7]。我們曾使用克拉霉素和莫西沙星6個月治愈1例皮膚龜分枝桿菌病患者[8]。

1.3 偶然分枝桿菌 偶然分枝桿菌(Mycobacteriumfortuitum)較常引起皮膚、軟組織感染，肺病少見。RGM中偶然分枝桿菌對較多抗結(jié)核藥物敏感，對喹諾酮類、利福霉素、多西環(huán)素、磺胺類、頭孢西丁和阿米卡星等均敏感。推薦的治療方案：根據(jù)體外藥敏試驗結(jié)果，至少采用2種敏感藥物，如喹諾酮類、利福霉素和克拉霉素或阿米卡星，療程至少4個月，病灶廣泛，藥物治療效果不佳者，可采用外科清創(chuàng)術(shù)，局限性皮損可進(jìn)行外科切除[2，9]。偶然分枝桿菌擁有erm基因，具有誘導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗性，因此在大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用時需謹(jǐn)慎[10]。有學(xué)者推薦偶然分枝桿菌感染應(yīng)在外科清創(chuàng)術(shù)后使用環(huán)丙沙星1500 mg/d聯(lián)合氨基糖苷類或亞胺培南，加或不加克拉霉素1000 mg/d[11]。

2 慢速生長分枝桿菌

2.1 海魚分枝桿菌 海魚分枝桿菌(Mycobacteriummarinum)存在于淡水、咸水和鹽水中，人類感染了海魚分枝桿菌會出現(xiàn)游泳池肉芽腫，通常在手部出現(xiàn)類似孢子絲菌病樣的單發(fā)或多發(fā)的丘疹結(jié)節(jié)樣皮損。海魚分枝桿菌感染的體外藥敏試驗不作為常規(guī)操作，僅當(dāng)治療后無好轉(zhuǎn)或治療3個月細(xì)菌培養(yǎng)仍陽性者才進(jìn)行，體外藥敏試驗結(jié)果顯示，其對克拉霉素、磺胺類藥物較敏感，對利福霉素和乙胺丁醇敏感，對多西環(huán)素、米諾環(huán)素和鏈霉素中度敏感。海魚分枝桿菌病推薦方案：2種敏感藥物(克拉霉素/阿奇霉素，乙胺丁醇或利福平)，療程3～4個月[2，12]。我們研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素單藥治療可作為皮膚輕型感染的有效治療方案，一些治愈病例已證明單藥治療有很高的成功率[13]。也有少數(shù)病例報道海魚分枝桿菌病有自限性，藥物治療是為阻止感染進(jìn)一步侵犯深部組織結(jié)構(gòu)，促進(jìn)康復(fù)，縮短病程[14]。

2.2 鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體 鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體(Mycobacteriumavium-intracellularecomplex, MAC)是艾滋病患者最早被公認(rèn)的機(jī)會性感染菌之一， MAC病縮短了艾滋病患者的生存期，因其對大多數(shù)廣譜抗生素不敏感，但大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗MAC的效果明顯優(yōu)于其他抗生素，是唯一療效確切的抗菌藥物，尤其是克拉霉素，克拉霉素已成為FDA批準(zhǔn)的抗AIDS患者合并MAC感染的首選藥物[15]。有研究發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類單獨給藥者易產(chǎn)生耐藥，且患者耐受性較差，目前多采用大環(huán)內(nèi)酯類，乙胺丁醇，利福霉素3藥聯(lián)合間歇性給藥，以減少耐藥的發(fā)生，提高患者的依從性，療程不確切，一般推薦6～12個月的藥物治療，可聯(lián)合外科切除術(shù)或清創(chuàng)術(shù)[2,16]。為防止大環(huán)內(nèi)酯類耐藥發(fā)生，治療方案選擇應(yīng)做到初次強(qiáng)效，再次足效，一旦出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，首先應(yīng)立即停用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，然后予以乙胺丁醇、利福布汀和一種腸外藥物(如鏈霉素，阿米卡星)[17]。播散性MAC病推薦使用克拉霉素1000 mg/d，乙胺丁醇15 mg/kg/d，利福布汀300 mg/d。

2.3 嗜血分枝桿菌 嗜血分枝桿菌(Mycobacteriumhaemophilum)生長需要氧化血紅蛋白或其他鐵源，好發(fā)于免疫功能低下的人群，特別是淋巴瘤、HIV感染或器官移植患者。嗜血分枝桿菌感染目前推薦的方案和療程：克拉霉素、環(huán)丙沙星和一種利福霉素類藥物，療程12～24個月[18]。治療方案需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和潛在的免疫抑制程度而制訂。抗生素是否能完全治愈嗜血分枝桿菌病很難評估，病情的恢復(fù)很大程度上取決于免疫狀態(tài)的改善。根治性手術(shù)對于少數(shù)皮損較少的嗜血分枝桿菌病例也可行。我們曾診斷治療一例合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的皮膚嗜血分枝桿菌病患者，初予克拉霉素、利福平和莫西沙星口服，潑尼松減量，治療2個月后出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板下降，后僅用克拉霉素維持治療1年，皮損無新發(fā)[19]。

2.4 潰瘍分枝桿菌 潰瘍分枝桿菌(Mycobacteriumulcerans)病近來發(fā)病率明顯增高，潰瘍分枝桿菌是繼結(jié)核分枝桿菌和麻風(fēng)桿菌之后，感染免疫功能正常人群的第3位常見分枝桿菌病原體。其可引起皮膚軟組織病變，組織學(xué)稱之為Buruli潰瘍，已成為危害人類健康的重要共同衛(wèi)生問題。潰瘍分枝桿菌是唯一能產(chǎn)生毒素曲霉內(nèi)酯的，使其能避免吞噬和誘導(dǎo)感染細(xì)胞的破壞。潰瘍分枝桿菌對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和利福平敏感，對乙胺丁醇、異煙肼和乙硫異煙胺耐藥。推薦的治療方案是克拉霉素和利福平治療8周，對于療效不佳者可輔以外科手術(shù)清創(chuàng)及皮膚移植，但外科手術(shù)不能完全清除細(xì)菌，可能引發(fā)6%和47%的復(fù)發(fā)[20]。

3 新型藥物

目前可供NTM選擇的治療藥物還很有限。FDA近期批準(zhǔn)的治療耐多藥結(jié)核病的二芳基喹啉類抗生素貝達(dá)喹啉(bedaquiline，BDQ)，在M.aviumcomplex,M.abscessus,M.ulcerans和M.smegmatis的體外藥敏試驗中均有較好的抑菌作用[21]。同時，BDQ還進(jìn)行了數(shù)項動物模型的研究，在小鼠足墊接種M.ulcerans后，BDQ單藥治療后顯示出一些殺菌活性[22]。

DC-159a是新型氟喹諾酮類藥物。在針對耐喹諾酮類的結(jié)核桿菌及6種NTM的體外試驗中，比較DC-159a與莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星和利福平的殺菌活力，結(jié)果顯示DC-159a是活性最強(qiáng)的藥物[23]。

利奈唑胺和特地唑胺均具有抗NTM的活性，但特地唑胺正在成為一種比利奈唑胺更易耐受的替代物，在體外對SGM和RGM均具相當(dāng)或更低的MIC值[24]。

環(huán)磷酰胺和環(huán)胱甘肽類似物(CyC)是一種新型的強(qiáng)效抗分枝桿菌制劑，有研究比對了26種CyCs化合物的抗NTM活性，發(fā)現(xiàn)CyC17具有最佳的抗菌活性，尤其對膿腫分枝桿菌[25]。

4 免疫治療

γ干擾素受體(interferon gamma receptor，IFN-γR)缺陷的患者因為無法產(chǎn)生IFN-γ，而出現(xiàn)嚴(yán)重的NTM感染。除現(xiàn)有最佳抗菌治療方案外，研究者同時給予4例多部位多種類NTM感染的IFN-γR缺陷的患者注射干擾素治療，IFN-γR1完全缺陷者使用IFN-α2b，部分缺陷者使用IFN-α2b和IFN-γ，觀察發(fā)現(xiàn)IFN-α治療能改善和穩(wěn)定疾病，并不會引起疾病惡化。因此，難治性NTM感染患者，IFN-γ信號通路嚴(yán)重受損時，IFN-α可能具有輔助抗分枝桿菌的作用[26]。

5 疫苗

卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)是特異性的抗結(jié)核疫苗。有研究觀察了BCG疫苗預(yù)防NTM淋巴結(jié)炎和Buruli潰瘍，在工業(yè)化國家的3個隊列研究顯示，接種BCG的兒童比不接種的NTM淋巴結(jié)炎的發(fā)病率明顯下降，在低收入國家的2個隨機(jī)試驗顯示，BCG可以在接種后最初12個月內(nèi)預(yù)防Buruli潰瘍的發(fā)生[27]。

6 其他

有研究使用間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)治療膿腫分枝桿菌感染，通過靜脈注射MSCs不僅提高小鼠的存活率，還能提高肺和脾的細(xì)菌清除率，但其臨床應(yīng)用價值仍值得研究[28]。

7 結(jié)語

皮膚NTM病由于缺乏多中心大樣本研究，因此很多缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，某些類型皮膚NTM病的治療目前仍參考肺部感染的治療方案。不同NTM或同一NTM的不同亞型在治療方案的選擇上存在差異，因此菌種的準(zhǔn)確鑒定尤為重要。體外藥敏試驗結(jié)果可作為參考，但某些抗菌藥物體外試驗結(jié)果與臨床療效的相關(guān)性并不確切。多重耐藥NTM的存在，患者機(jī)體免疫力的差異，合并艾滋病或其他免疫抑制性疾病等情況均使治療難度增加。很多新型藥物、免疫治療方法、疫苗的研究還只是停留在基礎(chǔ)實驗、體外實驗或小樣本的研究中，故對于NTM病，尤其是多重耐藥NTM病治療的研究任重而道遠(yuǎn)。