孟小裙 蘇帆

作者單位：250000 山東濟南，山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院[2017級碩士研究生（孟小裙）]；山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院麻醉科（蘇帆）

應激反應是機體受到傷害刺激后產生的非特異性反應，正常的應激是有保護作用的，但過度應激則會破壞機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，圍術期應激反應過劇更會增加患者術后并發(fā)癥的發(fā)生率，延緩術后康復。高烏甲素是烏頭提取物，許多研究證明其在調控圍術期的應激反應及鎮(zhèn)痛方面療效顯著[1]。本研究從中西醫(yī)兩個角度分析高多甲素對圍術期應激反應調控的機制，并對近年的研究進行總結，現報道如下。

1 圍術期應激反應的西醫(yī)機制

應激反應是機體受到傷害刺激時所做出的保護性反應，主要表現為以下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經-腎上腺髓質系統(tǒng)興奮為主的神經內分泌反應[1]。圍術期是患者從確定接受手術治療時起到與此次手術相關的治療結束時止的一段時間?；颊叽_定接受手術治療時會出現緊張、恐懼、焦慮等精神方面的壓力，稱為精神應激；麻醉與手術過程中患者會受到不同的創(chuàng)傷，如刀口疼痛、術中缺氧、失血、感染等一系列傷害性刺激，這些刺激上傳至中樞神經系統(tǒng)，會激活機體神經-內分泌-免疫及交感神經系統(tǒng)，血漿兒茶酚胺激素、促腎上腺皮質激素、血漿皮質醇、腎上腺素等分泌增加。應激反應還可直接促使腎素分泌增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血管緊張素Ⅱ、能量物質代謝發(fā)生顯著改變，統(tǒng)稱為生理應激[2]；伴隨著生理應激的進一步發(fā)展，體內蘊含的“應激動量”不僅要滿足各器官系統(tǒng)的正常需要，還要糾正生理應激所帶來的各器官系統(tǒng)的功能失衡，因此“應激動量”的超負荷運作會使機體代謝處于高消耗狀態(tài)，稱為病理應激。圍術期的正常應激可使機體對麻醉與手術的耐受力增加，防御作用增強，表現為心率加快、心肌收縮力增強、心輸出量增加，從而增加機體儲備、增強機體適應能力。而圍術期過度應激則會破壞內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，引起心動過速、心肌缺血、心律失常等不良反應，削弱生理儲備，機體防御功能減退是造成術中意外及術后并發(fā)癥的導火索，從而影響患者預后。這與近年來提出的加速康復外科（ERAS）理念背道而馳。

2 圍術期應激反應的中醫(yī)病機

一切傷害性刺激（如緊張情緒、手術創(chuàng)傷等）均為中醫(yī)理論中的“外邪”，機體需調動正氣以驅“外邪”。因此，機體調動正氣以祛邪氣的防御過程被認為是圍術期應激反應發(fā)生發(fā)展總過程的中醫(yī)機制。從中醫(yī)氣血理論出發(fā)，機體調動正氣進行正邪斗爭，在此過程中若營衛(wèi)之氣盛，則正能敵邪，機體不會受??；若營衛(wèi)之氣虛（如老年體弱者），則必然伴隨著腎元氣不斷調動與補充以抵御外邪，進而損耗腎元真氣。腎為五臟陰陽之根本，主臟腑氣化，機體的根本受損，使得各臟腑氣化乏源，影響脾胃之氣，脾胃之氣虛，則生脾胃疾病，脾胃為后天之本，水谷精微無以為生，氣血化生乏源，則出現器官低灌注等表現。元氣失其所養(yǎng)，腎氣愈衰，如此循環(huán)往復，以至最終正氣大虛，亡陽竭陰。“心者，生之本，神之變也。”[3]患者術前的緊張焦慮情緒則會導致神明受擾，心氣大亂，心脈受阻；術中調動腎元氣抵御外邪導致心腎不交，出現心悸、失眠等癥狀，即心率加快，心律失常等圍術期循環(huán)系統(tǒng)異常反應?！胺握?，氣之本?！盵3]肺主氣的功能取決于宗氣的生成?；颊咝g前禁飲食傷水谷之氣，術中缺氧傷清氣，兩者結合形成宗氣，宗氣虛則肺宣發(fā)肅降功能減弱；全麻期間機械通氣影響肺的宣發(fā)肅降，開胸或開腹手術則會影響全身氣機升降出入，影響肺功能，出現急性呼吸窘迫綜合征，嚴重者會出現肺衰竭。年老體弱或久病者腎氣本虛，在應激反應過程調動正氣以驅外邪時，腎氣“儲備”不佳，調動腎氣遲緩，最終可使腎氣完全耗竭，即出現臨床上急性腎衰竭的并發(fā)癥。腎氣為先天之本，腎氣在正邪斗爭中不斷消耗，需后天之氣得以補充援助，但由于患者禁飲食的時間過長，即便術中補液輸血只能彌補血及水液的不足，而無法彌補氣的不足，因此氣虛大于血虛，氣為血帥，運化無力則生血瘀，氣虛血瘀也是與手術相關并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的中醫(yī)病機。腎氣的大量消耗不可完全逆轉，終致元氣大虧，影響各臟腑功能，使機體進入應激反應過劇的并發(fā)癥期，嚴重者可發(fā)生多器官功能衰竭[4]。

3 高烏甲素對圍術期應激反應影響的西醫(yī)機制

高烏甲素是從高烏頭的根中提取的一種二菇類生物堿[5]。它是國內首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，具有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎消腫和局部麻醉的作用[6]。張海霞等[7]研究表明高烏甲素超前靜脈注射可緩解疼痛，降低圍術期應激反應，且不增加不良事件發(fā)生。高烏甲素可以減弱麻醉手術刺激引起的外周及中樞神經系統(tǒng)高敏化，提高痛覺感受閾值，從而減弱下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放糖皮質激素，降低血漿皮質醇濃度；且高烏甲素具有的解熱降溫作用可降低機體代謝，從某種程度上抵消了應激反應所致的高消耗[8]；高烏甲素的抗炎作用可使創(chuàng)傷局部組織炎性反應減輕，從而減少炎性介質的產生與吸收，阻斷了刺激神經內分泌及免疫系統(tǒng)的信號傳導，從而抑制應激反應[5]，改善患者預后，促進機體恢復。高烏甲素的鎮(zhèn)痛作用也對圍術期應激反應有調控作用，鎮(zhèn)痛強度為氨基比林的7倍，與哌替啶相當[9]，且能協同嗎啡提高其鎮(zhèn)痛作用，減少用藥量和不良反應；其鎮(zhèn)痛作用主要是通過阻止電壓依賴性鈉離子通道，抑制突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，使突觸間的去甲腎上腺素增加，抑制傳入纖維P物質的釋放[10]，同時使交感神經-腎上腺軸活動減弱，從而抑制并減少皮質醇和兒茶酚胺的分泌，從而降低應激反應。

4 高烏甲素對圍術期應激反應影響的中醫(yī)機制

高烏甲素是烏頭根的提取物，與現在中藥附子同種屬。附子具有明顯的回陽救逆、補火助陽的功效，臨床上可用于治療面色蒼白、冷汗淋漓、肢冷脈微等亡陽重證，在危重病證急救及疑難病證治療中顯示出獨特的療效[11]。薛己在《正體類要》中提到“本品能回陽救逆，與大補元氣之人參同用，可治亡陽兼氣脫者，如參附湯?！盵12]臨床上參附注射液（含人參皂甙 ＞0.8mg/ml、烏頭堿＜0.1mg/ml）可調控應激反應已有臨床證實[7]。屈惠[13]的研究結果表明參附注射液能有效對抗老年患者全麻下腹腔鏡膽囊切除術的應激反應，維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定，提高麻醉手術安全性。吳胤弘等[14]和孫海云等[15]的研究也表明參附注射液能較好地抑制全麻氣管插管、氣管拔管所致的應激反應，預防插管導致的心血管不良事件的發(fā)生。張彬彬等[16]研究結果顯示，氫溴酸高烏甲素能抑制靜吸復合全麻術后疼痛引發(fā)的心血管不良應激反應，其鎮(zhèn)痛強，且對呼吸循環(huán)無抑制作用，在一定程度上保障患者圍術期安全。沈志恩等[17]研究表明，股神經阻滯聯合高烏甲素能明顯減輕全膝關節(jié)置換術后創(chuàng)傷疼痛所致的應激反應，緩解免疫損傷，對患者的預后具有積極意義。高烏甲素調控手術創(chuàng)傷應激反應的機制理論與附子等藥物對危重患者溫里回陽的作用機制同理。從中醫(yī)氣血理論角度出發(fā)認為圍術期應激反應的防御機制即調動正氣以驅邪。手術患者因久病體虛術前即有腎氣虧虛，腎陽不足等證；術前禁食、術中缺氧，雖補液補血能補充血的不足卻不能彌補氣的不足，故有“氣虛大于血虛”；氣虛無力推動血液運行而致氣虛血瘀，這幾乎是一切術后并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展機制。針對其三個病機“腎氣本虛”“氣虛大于血虛”“氣虛血瘀”可作為調控圍術期應激反應的三個中醫(yī)藥切入點，即術前培元固本以補“腎氣本虛”；術中回陽生脈以治“氣虛大于血虛”；術后溫陽補氣以防“氣虛血瘀”。高烏甲素歸附子屬，亦可溫腎助陽，補氣回脈，因此高烏甲素是調控患者圍術期應激反應的有效藥物。

高烏甲素作為從中藥中分離提取而成的藥物能有效抑制應激反應、鎮(zhèn)痛作用強、安全性較高、不良事件發(fā)生率低，在臨床中廣泛用于術中及術后鎮(zhèn)痛，能加速患者術后康復，減少術中及術后并發(fā)癥的發(fā)生，可在臨床推廣應用。