陳榮，許愛娥

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市第三人民醫(yī)院，浙江杭州310009）

黃褐斑是一種常見的后天獲得性色素異常疾病，臨床表現(xiàn)為對(duì)稱分布的淺棕色至深褐色色素沉著斑片，多見對(duì)稱分布于面部，也可見于上肢[1］。黃褐斑不僅影響外觀，對(duì)工作生活也帶來一定困擾。黃褐斑確切發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，本文主要從表皮屏障破壞、炎癥反應(yīng)、血管改變、光老化、細(xì)胞自噬、非紫外線光熱源、氧化應(yīng)激進(jìn)行闡述，作此綜述。

1 破壞

皮膚屏障由表皮屏障、基底膜屏障和真皮層屏障構(gòu)成，表皮屏障主要合適的含水量和脂質(zhì)，皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)對(duì)維持皮膚屏障至關(guān)重要[2］。Kang等[3］研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者皮損區(qū)黑素合成基因表達(dá)上升，脂質(zhì)代謝基因表達(dá)下降。而且長(zhǎng)期紫外線照射也可影響脂質(zhì)代謝，使脂質(zhì)合成減少，黑色細(xì)胞代償性功能上升，引起黑色沉著。過量紫外線照射后，誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥等病理生理過程，細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶被抑制，生成多量的氧自由基，導(dǎo)致TEWL增加，破壞皮膚屏障結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性下調(diào)[4］。黃褐斑患者皮損區(qū)屏障較周邊正常皮膚更易破壞，不易恢復(fù)[5］，表明黃褐斑患者存在皮膚屏障功能障礙。

2 炎癥反應(yīng)

局部炎癥反應(yīng)參與黃褐斑發(fā)病越來越受到重視。為探討Toll樣受體（TLR）2和4與黃褐斑發(fā)病的相關(guān)性，王銀娟等[6］收集40例黃褐斑患者和健康對(duì)照外周血，并收集其中10例黃褐斑及10例健康對(duì)照者皮膚組織進(jìn)行活檢，用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）及免疫組化方法檢測(cè)血樣及皮損中TLR2和4 mRNA的表達(dá)。結(jié)果黃褐斑皮損中TLR2和TLR4在mRNA水平表達(dá)明顯高于健康對(duì)照。作者推測(cè)黃褐斑發(fā)病可能與局部皮膚TLR介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。Rodríguez-Arámbula 等[7］也發(fā)現(xiàn)黃褐斑皮損處CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)，環(huán)氧合酶（COX）-2、白細(xì)胞介素（IL）-17表達(dá)增多，且與皮損MASI評(píng)分正相關(guān)，均提示慢性炎癥反應(yīng)參與黃褐斑發(fā)病。

3 血管改變

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血管及血液流變學(xué)異?？赡苁屈S褐斑的重要發(fā)病原因之一。國(guó)內(nèi)何黎教授[8］聯(lián)合運(yùn)用伍氏燈、毛細(xì)血管鏡及破片壓診法將黃褐斑分為4個(gè)臨床類型：色素型、血管型、色素優(yōu)勢(shì)型、血管優(yōu)勢(shì)型。Kang等[9］使用反射式共聚焦顯微鏡觀察黃褐斑病人皮損，發(fā)現(xiàn)在皮損真皮處有顯著增加的日光彈力纖維變性及血管結(jié)構(gòu)。朱麗萍等[10］研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑皮損區(qū)真皮毛細(xì)血管周圍見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞為主，伴少量中性粒細(xì)胞，可見彈性纖維嗜堿性變，毛細(xì)血管擴(kuò)張及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床上使用氨甲環(huán)酸（TA）治療黃褐斑臨床改善的同時(shí)，皮損處血管也明顯降低[11］。

4 皮膚光老化

皮膚光老化是指皮膚由于反復(fù)光暴露引起的提前老化，組織病理變化包括肥大細(xì)胞增生、彈力纖維嗜堿變性、皮脂腺增生、基底膜缺損和血管增加[12］。黃褐斑皮損有顯著的光損傷特征，即皮損中彈性纖維變性特點(diǎn)顯著增加[13］。Torres-Alvarez等[14］發(fā)現(xiàn)黃褐斑皮損區(qū)較周邊正常皮膚有肥大細(xì)胞增生和基底膜缺損。Kang等[9］使用反射式共聚焦顯微鏡觀察黃褐斑病人皮損，發(fā)現(xiàn)在皮損真皮處有顯著增加的日光彈力纖維變性及血管結(jié)構(gòu)。此外，研究發(fā)現(xiàn)體外光誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞衰老所產(chǎn)生的細(xì)胞生長(zhǎng)因子如角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞（KGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和干細(xì)胞因子（SCF）在黃褐斑皮損處的成纖維細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子一致[15］。

5 細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是所有活細(xì)胞的核心功能之一。microRNAs（MiRNAs）是一種內(nèi)源性的非編碼小RNA，參與皮膚色素沉著[16］。黃褐斑患者miR-1299表達(dá)下調(diào)伴隨Arginase-2（Arg2）表達(dá)上調(diào)。Kim等[17］研究中發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者RNA表達(dá)miR-1299和Arginase-2存在差異，雖然miR-1299和/或Arg2在包括色素沉著性皮膚病中的作用研究很少，但是在黃褐斑患者中，通過刺激細(xì)胞衰老而抑制自噬，從而減少黑素小體的降解導(dǎo)致色素沉著增加。Cho等[18］研究發(fā)現(xiàn)，TA可以通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)通路和自噬系統(tǒng)，減少黑色素B16-F1細(xì)胞的黑素合成。Chen等[19］也證實(shí)了585 nm波長(zhǎng)的LED光通過誘導(dǎo)人表皮黑素細(xì)胞（HEMS）的自噬系統(tǒng)，降解細(xì)胞內(nèi)的黑色素含量，并且該效應(yīng)是劑量依賴性的。因此，細(xì)胞自噬系統(tǒng)被抑制，導(dǎo)致黑色降解減少，導(dǎo)致黃褐斑的發(fā)生發(fā)展，這為黃褐斑的發(fā)病提供新的見解，為治療黃褐斑提供新的思路。

6 非紫外線光熱源

紫外線被認(rèn)為是黃褐斑發(fā)生中的一個(gè)關(guān)鍵因素，也是導(dǎo)致黃褐斑加重、復(fù)發(fā)的重要原因。然而，就算使用能有效預(yù)防長(zhǎng)波紫外線（UVA）、中波紫外線（UVB）的防曬霜，大部分病人在夏季仍出現(xiàn)黃褐斑復(fù)發(fā)、加重的情況。最近，Regazzetti等[20］研究發(fā)現(xiàn)，短波可見光——藍(lán)紫光，可通過黑色素細(xì)胞表面特殊的受體——視蛋白3，使黑素細(xì)胞合成黑素增加。且可見光可直接作用于真皮和皮膚附屬結(jié)構(gòu)，緩慢改變真皮的結(jié)構(gòu)，對(duì)黃褐斑皮損的發(fā)生發(fā)展起到作用。因此，作者認(rèn)為應(yīng)該開發(fā)直接作用于該通路的產(chǎn)品，以減少可見藍(lán)紫光對(duì)黑素細(xì)胞的激活，減少黑色合成。Boukari等[21］為研究可見光對(duì)黃褐斑的影響，40例患者隨機(jī)分成2組，A、B組在春夏季2組使用的防曬霜都據(jù)有防護(hù)UVA+UVB功能，A組防曬霜中加入氧化鐵成分，試驗(yàn)結(jié)束后，B組 MASI評(píng)分平均升高 2.43（0.45～3.68），而 A 組為0.45（0.0～1.65），2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此筆者認(rèn)為加入氧化鐵（防護(hù)可見光）較普通防曬霜（單純防護(hù)UVA+UVB）能預(yù)防黃褐斑的加重。Handel等[22］發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期接觸爐熱、強(qiáng)光的人群，黃褐斑發(fā)病率高且治療困難。因此，在黃褐斑發(fā)病因素中，一切光熱源均應(yīng)考慮其中。在防曬霜的的開發(fā)和應(yīng)用中應(yīng)重視對(duì)可見光的防護(hù)。

7 氧化應(yīng)激

近年來，氧化應(yīng)激損傷在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到重視。Se?kin等[23］為評(píng)估氧化應(yīng)激在黃褐斑發(fā)病中的作用，檢測(cè)黃褐斑組和對(duì)照組血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性和丙二醛、一氧化氮、蛋白質(zhì)羰基水平，結(jié)果顯示黃褐斑組SOD、GSH-Px酶活性明顯高于對(duì)照組（P＜0.001），蛋白質(zhì)羰基水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.001），結(jié)果表明，氧化劑與抗氧化劑之間的平衡被破壞，氧化應(yīng)激在黃褐斑組中增加。Choubey等[24］做了相似的研究，將50例黃褐斑患者及健康對(duì)照組測(cè)定血清丙二醛、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃褐斑組血清丙二醛、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平均高于對(duì)照組，且與MASI水平呈正相關(guān)，證實(shí)了氧化應(yīng)激在黃褐斑發(fā)病中的作用。這些研究結(jié)果提高了氧化應(yīng)激在黃褐斑病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)。

8 結(jié)語(yǔ)

黃褐斑發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療的過程中，需提倡個(gè)體化治療。在注意保濕防曬，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等基礎(chǔ)上，提倡綜合治療。對(duì)黃褐斑治療的選擇不應(yīng)單單作用靶點(diǎn)局限在黑素上，而應(yīng)將所用因素都考慮進(jìn)去。一方面要針對(duì)黑色素治療，另一方面也要著重恢復(fù)皮膚屏障，評(píng)估皮損處血管炎癥情況，減少炎癥反應(yīng)，恢復(fù)血管功能，增強(qiáng)皮膚抗氧化。總之綜合評(píng)估，將可能的發(fā)病因素均考慮進(jìn)去，采取綜合個(gè)體化治療。