胡晶晶 管彩虹

IgG4 相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）是一種免疫介導(dǎo)的炎性纖維化疾病，病理組織學(xué)特點(diǎn)是高密度淋巴細(xì)胞浸潤、閉塞性靜脈炎、席紋狀纖維化（sto-riform-type fibrosis）、IgG4（+）漿細(xì)胞增多[1-2]。該病臨床譜廣泛，可累及多器官或組織，最常累及肝胰膽器官，肺部受累少見[3-4]。IgG4 相關(guān)性肺疾?。↖gG4 related lung disease，IgG4-RLD）自Duvic 和Desrame 等[5]在2004 年首先報(bào)道后，國外文獻(xiàn)陸續(xù)刊登IgG4 相關(guān)性肺疾病的個(gè)案報(bào)道和案例總結(jié)[6-8]，對該病的認(rèn)識(shí)也逐漸深入。其胸部影像學(xué)表現(xiàn)多樣，初發(fā)表現(xiàn)多為局部的硬化性占位性病變，易被誤診為腫瘤[9]。近期杭州市中醫(yī)院確診1 例以進(jìn)展性外周型肺實(shí)變型為表現(xiàn)的lgG4 相關(guān)性肺疾病，現(xiàn)報(bào)道如下并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，51 歲，因“活動(dòng)后氣急4 個(gè)月”入院?；颊? 個(gè)月前出現(xiàn)活動(dòng)后氣急，伴干咳，痰少難咳出，未重視，2018 年6 月12 日體檢行肺部CT 提示“兩肺支氣管擴(kuò)張并多發(fā)感染可能；兩肺炎癥伴左肺膨脹不全并胸膜增厚粘連可能；左側(cè)胸廓塌陷，左肺容積縮小，右肺下葉小肺大泡”，其余檢查均無異常，后患者上述癥狀仍有，為求進(jìn)一步治療，于2018 年7 月18 日就診于杭州市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科。既往有“糜爛性胃炎”病史3 年余，目前未用藥，2016 年檢查發(fā)現(xiàn)“少量胸腔積液”，未予治療，后自行吸收，有吸煙史20 余年，每天1～2 包，近2 周未吸煙，否認(rèn)其他心腦肺肝腎等重大內(nèi)科疾病史，否認(rèn)傳染病史。體格檢查：兩肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，其余無陽性體征。

診治經(jīng)過：入院后查血常規(guī)+CRP：CRP 31.9mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）3.01×109/L，中性粒細(xì)胞（%） 62.2%，淋巴細(xì)胞（%） 26.2%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.98×1012/L，血紅蛋白（Hb）116g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）110×109/L。尿常規(guī)、甲狀腺類、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、大便常規(guī)+OB、肝腎功能正常；血?dú)夥治觯簆H 值7.39，二氧化碳分壓52.1mmHg（1mmHg=0.133kPa），氧分壓83.4mmHg，全血二氧化碳總量32mmol/L，實(shí)際碳酸氫根 31mmol/L，實(shí)際剩余堿5mmol/L；免疫功能：免疫球蛋白G 33.20G/L；ANA+ANCA：陰性。免疫固定電泳：未見明顯單克隆免疫球蛋白；免疫球蛋白G 亞類測定：免疫球蛋白G1 1510mg/dL，免疫球蛋白G2 1080mg/dL，免疫球蛋白G3 130mg/dL，免疫球蛋白G4 3200mg/dL；心電圖：（1）竇性心律；（2）房性自主心搏；心超：左室心肌松弛性減退；腋窩淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)輕度腫大[右側(cè)約1.1cm×0.5cm，左側(cè)可見數(shù)枚，大者約1.2cm×0.6cm，邊界清，形態(tài)規(guī)則，彩色多普勒血流顯像（CDFI）顯示內(nèi)部見點(diǎn)狀血流信號(hào)]。鎖骨上淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)輕度腫大（左側(cè)大者約1.6cm×0.7cm，右側(cè)大者約0.5cm×0.3cm，邊界清，形態(tài)規(guī)則，CDFI 顯示內(nèi)部見點(diǎn)狀血流信號(hào)）。頸部淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)頸部未見明顯異常腫大淋巴結(jié)。肺功能：以限制為主的通氣功能障礙，伴重度彌散功能障礙。胸部增強(qiáng)CT 示：左肺上葉病變，伴縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腫瘤？淋巴瘤？粘液腺癌？建議穿刺活檢明確；兩肺散在多發(fā)慢性炎癥性病變；兩側(cè)胸腔積液。此次CT 較入院前（2018 年6 月12 日）肺部CT 明顯進(jìn)展。入院后行經(jīng)皮肺穿刺明確病變性質(zhì)，左上肺穿刺病理示：呈慢性炎伴增生、部分玻變的纖維化組織，伴小區(qū)席紋樣改變，其中見一支氣管伴周圍淋巴組織增多，局灶有淋巴濾泡形成趨勢伴有血管增多，纖維組織中有散在較多CD38 陽性漿細(xì)胞，并有聚集成巢趨勢。其余免疫組化：Napsin-A-，Ki-67 少數(shù)+，P53 弱+，TTF-1、CK 支氣管結(jié)構(gòu)+，CD163 較多散在組織細(xì)胞+。CD79a 較多+，IgG4 較多+（＞100 個(gè)/高倍視野），CD3、CD21 示有淋巴濾泡形成，EBV-，黏液卡紅未見病原體，剛果紅及偏振光觀察未見淀粉樣變，診斷為IgG4 相關(guān)性肺疾病，并在浙江某醫(yī)院行骨髓穿刺術(shù)排除多發(fā)性骨髓瘤診斷。治療上給予美卓樂片40mg/天口服治療，1 個(gè)月后氣急、干咳癥狀緩解，2018 年9 月11 日復(fù)查肺部CT：左肺上葉病變，伴縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩側(cè)胸腔少量積液，對照前片右側(cè)積液有所吸收。

2 討 論

IgG4 相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）又稱為IgG4 相關(guān)性硬化性疾病，男女發(fā)病比例約為1.98:1，但其整體發(fā)病率仍不明[10-11]。2011 年日本的一項(xiàng)調(diào)查表明，I型自身免疫性胰腺炎在日本的發(fā)病約為1.4/100，000[11]。2003 年Kamisawa 等[12]發(fā)現(xiàn)，在自身免疫性胰腺炎患者中，IgG4+漿細(xì)胞不僅存在于胰腺，也出現(xiàn)在胰周組織、膽管、膽囊、門脈區(qū)、胃腸黏膜、涎腺和淋巴結(jié)，因此認(rèn)為IgG4-RD 是一種全身性疾病，并首次提出IgG4-RD 的概念，隨后關(guān)于該病的報(bào)道逐漸增多。但具體的發(fā)病機(jī)制和病因尚不明確。

2007 年中國臺(tái)灣一項(xiàng)關(guān)于AIP 患者細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-449A）的研究結(jié)果提示，IgG4-RD 存在遺傳易感性[13]。于立杰等[14]報(bào)道，IgG4-RD 患者攜帶HLA-DRBl*3 頻率較高，可能與疾病易感有關(guān)，不同臟器受累患者HLA-DR 和HLA-DQ 的基因亞型表達(dá)率不同。此外，固有免疫、適應(yīng)性免疫等多種機(jī)制參與也導(dǎo)致了疾病發(fā)生[15]。研究發(fā)現(xiàn)，漿母細(xì)胞為IgG4-RD 的重要標(biāo)志，外周血漿母細(xì)胞數(shù)與血清學(xué)陽性的IgG4-RD 患者血清IgG4 水平及循環(huán)中Tfh2 細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)[16-17]。濾泡輔助T 細(xì)胞和CD4+細(xì)胞毒性T 細(xì)胞在促進(jìn)B 細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化、抗體類別轉(zhuǎn)換及親和力成熟、IgG4 產(chǎn)生增多、生發(fā)中心形成等方面起重要作用[18-20]，此外調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞也參與疾病過程[21]。天然免疫應(yīng)答細(xì)胞如漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞可能通過α 干擾素介導(dǎo)的途徑促進(jìn)IgG4 產(chǎn)生等參與發(fā)病[22]。

IgG4 相關(guān)性肺疾病是IgG4-RD 累及肺部的一種少見病，檢索2008 年10 月—2018 年10 月PUBMED 數(shù)據(jù)庫，關(guān)鍵詞為“IgG4 related lung disease”或“IgG4 related disease and lung”，共檢索到IgG4-RLD 英文文獻(xiàn)54 篇，中文以“IgG4 相關(guān)性肺疾病”為關(guān)鍵詞檢索，共檢索到中文文獻(xiàn)17 篇，大部分為病例報(bào)道。IgG4-RLD 多與其他系統(tǒng)疾病并存，也可單獨(dú)出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)不典型，主要為咳嗽、勞力性呼吸困難和胸痛等不具特異性的呼吸道癥狀[23]，也有無癥狀的報(bào)道。實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)主要為血清IgG4水平升高，肺功能主要表現(xiàn)為彌散功能明顯降低，肺活量及肺總量可正常。結(jié)合該患者，臨床主要表現(xiàn)為活動(dòng)后氣急，伴干咳，慢性起病，進(jìn)展慢，實(shí)驗(yàn)室檢查可見血清IgG4 水平升高，肺功能表現(xiàn)為通氣功能障礙，伴重度彌散功能障礙，與其他呼吸道疾病鑒別困難，缺乏特異性。

IgG4-RLD 胸部影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，易與常見的肺疾病如肺結(jié)核、肺部腫瘤相混淆，特異性不強(qiáng)。既往報(bào)道的IgG4-RLD 病例以肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺間質(zhì)炎性改變、縱隔淋巴結(jié)腫大及縱隔纖維炎癥為主[8]。Inoue 等[24]將IgG4 相關(guān)性肺疾病的影像學(xué)表現(xiàn)將其分為實(shí)性結(jié)節(jié)型、肺泡間質(zhì)型、圓形磨玻璃影型及支氣管血管束型。本例在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部病變，伴有淋巴結(jié)腫大，以進(jìn)展性外周型肺實(shí)變型為表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)其他部位受累依據(jù)，缺乏特異性表現(xiàn)。

病理學(xué)是IgG4-RLD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。IgG4-RLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未確立，主要參考IgG4-RD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）1 個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現(xiàn)；（2）血清IgG4≥1350mg/L；（3）組織病理學(xué)檢查：①顯著的淋巴漿細(xì)胞浸潤和纖維化；②IgG4+漿細(xì)胞浸潤：IgG4/IgG+細(xì)胞＞40%，且IgG4 漿細(xì)胞＞50 個(gè)/HP。符合全部3 條者為明確診斷，符合（1）和（3）者為疑似診斷，符合（1）和（2）者為可能診斷[25-26]。該病例中患者符合3 條標(biāo)準(zhǔn)，故診斷明確。

目前，除去少部分較輕的情況可暫不行立即治療或因占位等原因造成的緊急情況需通過外科手段進(jìn)行干預(yù)，IgG4-RD 的主要治療仍依賴于藥物，但尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是該病初始治療的首選藥物，IgG4-RD 誘導(dǎo)緩解期，潑尼松龍起始劑量為30～40mg/天，持續(xù)2～4 周，隨后每2 周減10mg/天，直到20mg/天，短期（如2 周）持續(xù)后，每2 周減去5mg/天，最后實(shí)現(xiàn)維持劑量為2.5～5mg/天[27]，在病情活動(dòng)而不能遞減激素或小劑量激素維持病情復(fù)發(fā)時(shí)或者對多器官受累，病情較重的患者可考慮聯(lián)合免疫抑制劑或生物制劑，目前激素治療IgG4 相關(guān)性疾病的最佳劑量及持續(xù)時(shí)間尚無統(tǒng)一意見，該病例中患者給予美卓樂片口服治療，病情明顯好轉(zhuǎn)，療效確切。該病總體預(yù)后良好，但也有個(gè)例在停止治療后1 年復(fù)發(fā)，仍需長期隨訪，尤其應(yīng)注意其他臟器受累表現(xiàn)[28]。

綜上所述，IgG4-RLD 臨床罕見，對該病認(rèn)識(shí)不足，易造成誤診誤治，其確切的發(fā)病機(jī)制、診斷、鑒別診斷和治療仍需進(jìn)一步研究和探討，該病的長期預(yù)后仍待繼續(xù)觀察。