吳皓汪照炎

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（上海200011）

上海交通大學醫(yī)學院耳科學研究所，上海耳鼻疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學重點實驗室（上海200092）

聽神經(jīng)瘤是來源于內(nèi)聽道內(nèi)前庭神經(jīng)施旺細胞的良性腫瘤，約占成人橋小腦角腫瘤90%，顱內(nèi)腫瘤8%，是內(nèi)聽道、橋小腦角區(qū)域最為常見的良性腫瘤[1]。自1884年Charles Balance嘗試第1例聽神經(jīng)瘤手術(shù)以來，聽神經(jīng)瘤外科經(jīng)歷了由挽救生命到微創(chuàng)個體化治療的過程。20世紀，Cushing、Dandy和House通過改進術(shù)式，將術(shù)后死亡率從80%降低至10-15%，但仍有極高致殘率,如偏癱、偏盲等，且術(shù)后遺留聽力喪失、面癱等并發(fā)癥，嚴重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量[2]。近年來，隨著對聽神經(jīng)瘤診療水平的提高，聽神經(jīng)瘤的治療目標正進一步轉(zhuǎn)向神經(jīng)功能完整保留、提高生活質(zhì)量等方面。目前國際上主要聽神經(jīng)瘤中心手術(shù)死亡率降至0-0.1%，術(shù)后面癱發(fā)生率降低至20%，實用聽力保留率達到50%左右。本文將介紹近年來國內(nèi)外聽神經(jīng)瘤的主要研究進展，并展望聽神經(jīng)瘤診治的未來研究方向。

1 自然病程觀察結(jié)果對治療策略的影響

小聽神經(jīng)瘤更強調(diào)隨訪觀察。盡管目前尚缺少大樣本的前瞻性隨機對照研究，來比較手術(shù)、放射治療和隨訪觀察三種方法的效果，但多個聽神經(jīng)瘤自然病程隊列研究結(jié)果顯示，對小腫瘤患者采取隨訪觀察，約半數(shù)腫瘤可長期不生長?？删S持較好的聽力水平。Stangerup等人對623例聽神經(jīng)瘤患者進行平均為期4年的觀察隨訪后，發(fā)現(xiàn)不論腫瘤是否超出內(nèi)聽道，在首次診斷時，言語識別率為100%的患者中，可維持良好的聽力水平者（SDS＞70%）占89%[3]。Lin等人隨訪觀察86名聽神經(jīng)瘤患者，發(fā)現(xiàn)57%的患者在隨訪6.8年后喪失實用聽力（Gardner-Robertson I/II級），而與之相比，88%的患者在術(shù)后4年即已喪失實用聽力[4]。丹麥一項包括156例小聽神經(jīng)瘤患者的前瞻性隊列研究顯示，在隨訪4.6年后，54%的患者出現(xiàn)顯著的聽力下降（≥10dB PTA或≥10%SDS）[5]。在為期10年的隨訪中，僅部分患者（37%）出現(xiàn)腫瘤增大，生長入橋小腦角者為23%，其中，大部分患者在第一年隨訪期間，即有腫瘤生長的表現(xiàn)。因此，建議確診后第一年，通過MRI檢查，觀察腫瘤是否增大，隨后每年1次復查MRI。由于隨訪5年后，仍有實用聽力者喪失實用聽力的風險較小。該研究認為早期通過手術(shù)或立體定向放射治療進行干預，可能使85%的患者接受過度治療而承擔相應的治療風險，而不手術(shù)僅隨訪觀察可更好地提高患者生活質(zhì)量[6]。

2 立體定向放射治療

1969年Leksell首次將立體定向放射治療應用于治療聽神經(jīng)瘤以來[7]，聽神經(jīng)瘤的治療方法不再是單純手術(shù)和隨訪觀察，立體定向放射治療成為相當重要的一種治療方法。Akpinar等人比較了兩組分別于早期（＜2年）和晚期（＞2年）行立體定向放射治療的聽神經(jīng)瘤患者聽力隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)早期治療組的實用聽力維持時間顯著大于晚期治療組[8]。目前立體定向放射治療顯示效果好，但缺乏10年甚至20年的遠期隨訪結(jié)果，更為重要的是，放療后腫瘤一旦復發(fā)，再手術(shù)難度大、創(chuàng)傷大、面神經(jīng)與腫瘤粘連程度增加，導致面神經(jīng)功能難以保留。因此，對于中小型聽神經(jīng)瘤目前主流觀點是首選手術(shù)或者觀察。既往研究中立體定向放射治療能夠很好地控制中小型腫瘤生長，但不能排除有一部分腫瘤本身不生長的可能性。另外，有大樣本多中心臨床試驗已經(jīng)證明，雖然行立體定向放射治療后，聽神經(jīng)瘤患者長期隨訪面神經(jīng)功能保留率高達90%以上，但是其聽力保留率只有50%左右。隨著顯微外科技術(shù)發(fā)展，尤其是近年來術(shù)中顯微鏡聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)的運用，使術(shù)中保面保聽技術(shù)大大進步，中小型腫瘤手術(shù)的面聽神經(jīng)功能保留率已較前大幅提高，而且手術(shù)可以徹底摘除腫瘤，復發(fā)率低。因此，由于顯微外科技術(shù)的進步，目前治療策略傾向于首選觀察或手術(shù)，而放射外科治療主要用于不能耐受手術(shù)的患者。在聽神經(jīng)瘤的治療策略中，立體定向放射治療仍是不可缺少的一部分，適用于以下情況：①老年患者中小型腫瘤逐漸生長；②不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)；③近年來對于面神經(jīng)功能的日益重視，對于某些患者，腫瘤與面神經(jīng)粘連緊密，可以考慮術(shù)中近全切除腫瘤術(shù)后補充放射治療，顯微手術(shù)聯(lián)合立體定向放射治療能夠充分發(fā)揮出兩者優(yōu)勢。對于此類患者，腫瘤部分切除后輔以放射外科治療（伽馬刀、射波刀等），能夠控制腫瘤生長，同時保留面神經(jīng)功能。

3 面神經(jīng)功能的保護

面神經(jīng)與聽神經(jīng)瘤相對位置變異性大，術(shù)中常難以確認和分離面神經(jīng)，而大型聽神經(jīng)瘤（腫瘤直徑大于3 cm）可造成面神經(jīng)受壓變形，與腫瘤粘連，進一步增加了損傷面神經(jīng)的風險。因此，術(shù)前辨認聽神經(jīng)瘤與面神經(jīng)相對位置關(guān)系，可以幫助術(shù)者制定相應的手術(shù)方案，以便更好地保護面神經(jīng)解剖和功能的完整性。Savardekar等人的研究顯示，利用彌散張量成像技術(shù)，可于術(shù)前辨認出96.6%大型聽神經(jīng)瘤患者的面神經(jīng)走行，而且與術(shù)中探查結(jié)果相符者占90.6%[9]?，F(xiàn)有多項研究顯示，在切除與面神經(jīng)粘連緊密的最后少量腫瘤時，容易損傷面神經(jīng)，造成術(shù)后出現(xiàn)不同程度的面癱癥狀。因此，為保留面神經(jīng)的解剖和功能完整性，可將大型聽神經(jīng)瘤行近全切除，即在面神經(jīng)表面殘留薄片狀腫瘤組織。術(shù)后隨訪5年以上，影像學檢查幾乎未見殘余腫瘤增大[10]。

4 聽覺功能的保護

聽神經(jīng)瘤術(shù)中面神經(jīng)監(jiān)護技術(shù)已成為手術(shù)常規(guī)，而聽覺監(jiān)護尚有較大發(fā)展空間，聽覺功能保留效果仍然較差。張治華等人的研究顯示，即使采用保留聽力的聽神經(jīng)瘤手術(shù)徑路，術(shù)后實用聽力保留率仍低于70%[11]。近年來，聽性腦干反應（auditory brainstem responses,ABR）、電誘發(fā)聽性腦干反應、蝸神經(jīng)動作電位、復合動作電位、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射、窩神經(jīng)動作電位（cochlear nerve action potential,CNAP）等技術(shù)已應用于聽神經(jīng)瘤術(shù)中聽覺監(jiān)護[12]。

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院的一項回顧性研究[13]，分析了分別接受乙狀竇后徑路聽神經(jīng)瘤切除術(shù)和隨訪觀察的兩組小聽神經(jīng)瘤患者聽力隨訪結(jié)果。手術(shù)組術(shù)中均使用聽神經(jīng)監(jiān)護技術(shù)，且自2009年起，對腫瘤累及內(nèi)聽道底者常規(guī)使用顯微鏡聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)行腫瘤切除。所有患者術(shù)后隨訪至少4年后，實用聽力保留率達59.3%，高于隨訪觀察組（54.1%）。根據(jù)腫瘤是否累及內(nèi)聽道底，對手術(shù)組患者進行對比分析后發(fā)現(xiàn)，未累及內(nèi)聽道底者術(shù)后有用聽力保留率為65.9%，高于累及內(nèi)聽道底者（57.6%）。手術(shù)組中，術(shù)前聽力為AAO-HNS A、B、C級者，術(shù)后有用聽力保留率分別為85.7%、46.5%、27.8%。因此，對于腫瘤?。ㄎ挥趦?nèi)聽道內(nèi)或橋小腦角最大直徑小于15mm）、未累及內(nèi)聽道底且有有用聽力者，可采取聽神經(jīng)監(jiān)護下的乙狀竇后徑路聽神經(jīng)瘤切除術(shù)，以期更好的保留患者有用聽力。

目前臨床實踐中，術(shù)中聽覺監(jiān)護以ABR和CNAP應用得最為廣泛。ABR的測量相對方便，波形穩(wěn)定，已有相對完善的理論和技術(shù)支持，但因其所需疊加時間長，存在反饋延遲，難以用于實時反映聽神經(jīng)受損情況。CNAP測量數(shù)據(jù)不穩(wěn)定，潛伏期受電極放置位置的影響大，而且電極難以固定，可能影響術(shù)者操作，但反饋迅速，重復性好、檢測耗時短，可對聽神經(jīng)進行實時監(jiān)測。另外，有報道利用術(shù)中電誘發(fā)聽性腦干反應來評估蝸神經(jīng)解剖和功能完整性，對于術(shù)后聽力的預測具有一定價值。聯(lián)合使用多種聽覺監(jiān)護技術(shù)可提高監(jiān)護可靠性。

5 全耳內(nèi)鏡下聽神經(jīng)瘤手術(shù)

隨著耳內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，耳神經(jīng)顱底外科醫(yī)生開始嘗試使用這種更微創(chuàng)的方式來切除聽神經(jīng)瘤。傳統(tǒng)的聽神經(jīng)瘤手術(shù)為了增加顯微鏡視野的顯露，需要較大范圍磨除側(cè)顱底骨質(zhì)，而且由于術(shù)中牽拉或壓迫正常腦組織，術(shù)后可能會出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)出血等嚴重并發(fā)癥。與之相比，耳內(nèi)鏡下經(jīng)耳道徑路的聽神經(jīng)瘤手術(shù)則是經(jīng)過天然孔道，僅需磨除少量內(nèi)聽道骨質(zhì)，手術(shù)創(chuàng)傷更小，恢復時間縮短。2012年3月，Marchioni等成功完成了世界第一例經(jīng)耳內(nèi)鏡聽神經(jīng)瘤切除術(shù)，手術(shù)全切腫瘤，術(shù)后患者面神經(jīng)功能正常，未出現(xiàn)腦脊液漏等并發(fā)癥[14]。2017年，Marchioni等報道了迄今為止最多的全耳內(nèi)鏡下經(jīng)耳道徑路聽神經(jīng)瘤切除術(shù)的病例研究[15]，共49例，術(shù)后無明顯并發(fā)癥，其中95.9%的患者術(shù)后保留了正常面神經(jīng)功能，僅有4.1%的患者術(shù)后面神經(jīng)功能下降。Marchioni等報道的49例患者[16]，術(shù)后7.4%（4例）的患者出現(xiàn)了腦脊液漏，其中2例通過保守治療好轉(zhuǎn)，另外2例進行了二次手術(shù)修補。

現(xiàn)有報道顯示，全耳內(nèi)鏡下聽神經(jīng)瘤手術(shù)較傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷小，恢復快。但由于該項技術(shù)運用的病例數(shù)有限，將來需要更多的臨床研究證實其安全性及有效性。目前，全耳內(nèi)鏡下聽神經(jīng)瘤切除術(shù)的應用局限于內(nèi)聽道內(nèi)型、無實用聽力的小腫瘤，且一旦術(shù)中內(nèi)聽道出血，不易控制，因此僅作為聽神經(jīng)瘤手術(shù)良好的補充。

6 聽神經(jīng)瘤的聽覺重建

由于受腫瘤位置、大小等多因素制約，迷路徑路目前是聽神經(jīng)瘤手術(shù)中的常用手術(shù)徑路，術(shù)后聽力完全喪失。但即便采用保留聽力的手術(shù)徑路，其術(shù)后實用聽力保留率也不超過70%[11]。因此，單側(cè)耳聾仍為聽神經(jīng)瘤患者的常見結(jié)局。對于術(shù)后單側(cè)耳聾患者，即使對側(cè)耳聽力正常，仍可造成患者喪失聲源定位能力，同時還會影響患者在噪聲環(huán)境下的言語識別能力，并在一定程度上，影響患者心理健康。隨著年齡增長，若伴發(fā)老年性聾或因非術(shù)側(cè)患有其他耳部疾病，患者非術(shù)側(cè)聽力也可能會逐漸下降，進一步影響患者的言語和情感交流能力。對老年患者而言，還可能造成其避險能力和認知水平下降。因此，聽覺重建對提高患者術(shù)后生活質(zhì)量具有重要意義。

聽神經(jīng)瘤術(shù)后，根據(jù)患者個體情況，可以選擇不同的聽覺重建手段，主要包括植入骨導式助聽裝置、人工耳蝸、聽覺腦干和聽覺中腦等。對于聽神經(jīng)瘤術(shù)后出現(xiàn)的術(shù)側(cè)耳聾患者，除非伴有對側(cè)聽力障礙，否則一般不需要立即進行聽覺重建。特殊病例可通過植入骨導式助聽器來彌補單耳聽力的不足。近年，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院對8例聽神經(jīng)瘤術(shù)后患者行人工聽覺植入[17]，其中同側(cè)一期骨橋植入6例，二期行同側(cè)骨橋植入2例。術(shù)后隨訪1年，8例骨橋植入患者均可正常使用聽覺植入裝置，骨橋植入綜合SNR明顯下降，所有患者的APHAB評分在交流的容易程度、背景噪聲和回聲等方面均明顯降低，在對聲音的厭惡程度方面，佩戴和不佩戴者間無明顯區(qū)別，說明佩戴相應的人工聽覺植入裝置可以減少患者在日常生活中所遇到的交流障礙，生活質(zhì)量明顯提高。對于聽神經(jīng)瘤術(shù)后雙側(cè)耳聾者，若術(shù)后聽神經(jīng)解剖保留完整，根據(jù)術(shù)前鼓岬電刺激、術(shù)中蝸神經(jīng)動作電位和電誘發(fā)聽性腦干反應等結(jié)果，可行人工耳蝸或聽覺腦干植入；對于術(shù)中聽神經(jīng)未保留患者，可考慮行人工聽覺腦干植入。若聽覺腦干植入后，聽覺重建效果不佳，可考慮進一步行人工聽覺中腦植入[18]。

7 NF2綜合治療

NF2是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，雙側(cè)聽力喪失為其不可避免的結(jié)局，但不同個體的腫瘤形成時間、類型、體積和數(shù)量均存在差異，而且可伴發(fā)顱內(nèi)和脊髓腫瘤，如腦膜瘤、脊膜瘤等。因此，臨床應通過多學科團隊共同評估，根據(jù)腫瘤的發(fā)展特點，選擇個體化的治療方案。

根據(jù)NF2腫瘤生長及其毗鄰組織受壓情況，可選擇手術(shù)減壓釋放顱內(nèi)或椎管內(nèi)空間，降低腫瘤對周圍組織的壓力。研究顯示NF2腫瘤受到輻射影響后，可能出現(xiàn)生長加速，因此在制定NF2腫瘤治療方案時，必須嚴格掌握適應證，慎重使用立體定向放射治療，避免進一步加重病情[19]。NF2治療應結(jié)合患者腫瘤生長情況、殘余聽力水平等情況，可選擇帶瘤植入人工耳蝸，或在聽神經(jīng)瘤切除術(shù)中，根據(jù)術(shù)中聽覺監(jiān)護的檢測結(jié)果，同期或二期行同側(cè)人工耳蝸植入；針對不適于人工耳蝸植入者，可考慮人工腦干植入。

近年相關(guān)藥物靶向治療的研究顯示，將有可能利用靶向藥物，既控制腫瘤生長，又可避免手術(shù)可能造成的面神經(jīng)功能損傷等不良預后。首個靶向血管內(nèi)皮生長因子的單抗型血管生成抑制劑Bevacizumab/Avastin，已獲批用于多種腫瘤治療，并可抑制聽神經(jīng)瘤生長，甚至有報道對部分病例可提高患側(cè)聽力[20,21]。Sorafenib和Lapatinib是血小板衍生生長因子受體抑制劑，其對聽神經(jīng)瘤的藥物靶向治療已進入2期臨床試驗階段[22]。目前對于聽神經(jīng)瘤藥物靶向治療的效果和安全性尚需要通過長期的前瞻性隊列研究進一步明確。

8 聽神經(jīng)瘤治療的未來發(fā)展方向

百年來，聽神經(jīng)瘤外科經(jīng)歷牽拉腦組織來獲得顯露的大體顱底外科時期，利用顳骨骨質(zhì)切除獲得顯露的顯微外科時期，進入目前聯(lián)合內(nèi)鏡技術(shù)、耳科機器人、導航技術(shù)和靶向藥物等方式的精準外科治療時期。聽神經(jīng)瘤早已不是危及生命的疾患。聽神經(jīng)瘤的治療，在面聽神經(jīng)功能保留，提高患者生活質(zhì)量等方面也取得了一定成果。但關(guān)于不同治療方案的長期隨訪資料仍待補充；術(shù)中需要更為及時有效的聽覺監(jiān)護；有待開發(fā)更具針對性、組織特異性強、安全有效的NF2治療藥物；亟待深入研究聽神經(jīng)瘤生長特性的分子機制和生物學行為預測，以助于制定個體化治療方案。