張素蘭，劉倩倩，秦海肖，王小雨，劉 哲，王 萌

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052)

抗程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)抗體是一種重要的免疫抑制分子[1-2]，本試驗(yàn)藥物SHR-1210屬于國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。自2018年2月起，開(kāi)展了國(guó)產(chǎn)PD-1單抗SHR-1210治療非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)Ⅱ期臨床研究(CFDA批文號(hào)：2016 L01455)，初步觀察該藥具有較好的療效，安全性和耐受性良好，但較容易出現(xiàn)藥物相關(guān)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP)，這也是國(guó)產(chǎn)PD-1單抗SHR-1210特有的不良反應(yīng)。該并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與其引起的應(yīng)激性血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)[3]?，F(xiàn)將收集的資料及數(shù)據(jù)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料自2017年9月始，我院開(kāi)展了SHR-1210治療非小細(xì)胞肺癌的一項(xiàng)臨床研究，是SHR-1210在非小細(xì)胞肺癌中的隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究。SHR-1210給藥方案：200 mg/次，靜脈滴注約30 min(20～60 min，包括沖洗階段)，2周1次。入組我院2017年9月至2018年6月收治的11例患者，10例為男性患者，1例為女性患者，均為晚期/轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌。11例患者中3例患者用藥2～4次后死亡；11例患者中10例均發(fā)生了CCEP，其中9例為男性患者，1例為女性患者；患者瘤體大小分別為2～20 mm，每例患者身上攜帶3～40個(gè)瘤體；瘤體發(fā)生部位是頭皮、面部、頸部、雙上肢、耳蝸處等。

CCEP最早發(fā)生的部位是顏面部(頭皮、面部、耳蝸處、雙上肢、軀干及雙下肢等。往往初始為鮮紅色點(diǎn)狀有凸起，直徑約≤3 mm(紅痣型)，紅痣漸發(fā)展為皮膚結(jié)節(jié)，顏色鮮紅或暗紅，易破潰出血，部分可發(fā)展為“瘤樣型”(直徑≥5 mm)。最快發(fā)生時(shí)間為用藥2周后，大多在用藥后2～3次出現(xiàn)。隨著療程和時(shí)間增加，CCEP部分自行消退，但CCEP在新的部位又逐漸出現(xiàn)。嚴(yán)重者瘤體逐漸增大，直至3個(gè)月時(shí)不再增大。治療后或停藥后瘤體逐漸皺縮、干燥，部分色素自行消退。

1.2 治療方法本組發(fā)生CCEP的10例患者中有3例因癥狀較重，采用液氮棉簽法冷凍治療。每次冷凍時(shí)間根據(jù)血管瘤的類型、厚度、部位及大小而定，在10～30 s之間。凍后移開(kāi)棉簽10 min，讓其復(fù)溫，再次凍融，每個(gè)部位為3次凍融，其中1例患者因瘤體較厚進(jìn)行了4次凍融。

1.3 CCEP瘤體評(píng)價(jià)方法采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究院毒性標(biāo)準(zhǔn)4.03版觀察不良反應(yīng)，特別詳細(xì)記錄CCEP的形態(tài)、大小、范圍、發(fā)生和消退時(shí)間以及其他影響因素等。

1.4 療效評(píng)價(jià)方法以 Achauer等[4]的4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析判斷：Ⅰ級(jí)(差)：瘤體縮小<25%；Ⅱ級(jí)(中)：瘤體縮小及皮損顏色消退 26%～50%；Ⅲ級(jí)(好)：瘤體及皮損顏色消退 51%～75%；Ⅳ級(jí)(優(yōu))：皮損消退>75%，瘤體消失及病損皮膚恢復(fù)或接近正常膚色。Ⅱ～Ⅳ級(jí)為有效，Ⅰ級(jí)為無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 CCEP發(fā)生情況和治療效果11例接受SHR-1210治療患者中，發(fā)生CCEP 10例，總發(fā)生率為90.91%(10/11)。SHR-1210第2次治療后開(kāi)始出現(xiàn)CCEP，其中Ⅰ級(jí)4例(36.36%)，Ⅱ級(jí)3例(27.27%)，Ⅲ級(jí)2例(18.18%)，Ⅳ級(jí)1例(6.61%)。針對(duì)CCEP發(fā)生情況應(yīng)用各種治療和護(hù)理措施第2周后CCEP情況變化：Ⅰ級(jí)0例(0.00%)，Ⅱ級(jí)0例(0.00%)，Ⅲ級(jí)2例(18.18%)，Ⅳ級(jí)8例(72.73%)。針對(duì)CCEP情況應(yīng)用各種治療和護(hù)理措施第4周后CCEP情況變化：10例患者瘤體消失，色素沉著。隨治療周期逐漸延長(zhǎng)CCEP治療效果就越好。

2.2 隨訪情況11例入組患者隨訪情況：5例患者已出組，其中2例在我院更換其他治療方案按周期治療，其余3例出組患者按入組時(shí)知情同意書要求不再進(jìn)行隨訪；3例死亡；3例瘤體消失，色素沉著，目前仍在觀察中。

3 CCEP的護(hù)理

3.1 心理護(hù)理查閱相關(guān)中心資料，在應(yīng)用SHR-1210期間會(huì)出現(xiàn)CCEP，故每例患者入組前均告知可能會(huì)出現(xiàn)CCEP不良反應(yīng)，預(yù)防性告知患者可能出現(xiàn)的癥狀。解釋疾病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療知識(shí)，鼓勵(lì)病友間互相交流經(jīng)驗(yàn)和互相激勵(lì)，提高治療依從性。由于CCEP多發(fā)生在顏面部和體表皮膚[3]，其中2例入組患者瘤體增長(zhǎng)至3 cm，部分瘤體間斷出血，給患者及家屬帶來(lái)外觀形象的擔(dān)憂，造成心理負(fù)擔(dān)。責(zé)任護(hù)士對(duì)患者CCEP進(jìn)行評(píng)估,掌握患者性格特征和思維動(dòng)態(tài)，為患者制定護(hù)理計(jì)劃“自我形象紊亂的護(hù)理”，根據(jù)每例患者心理癥結(jié)實(shí)施有針對(duì)性的心理疏導(dǎo)。創(chuàng)造良好的治療環(huán)境，減輕和消除恐懼感，增加患者治療信心。最后，對(duì)患者存在心理問(wèn)題解決狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)，此2例患者經(jīng)有效心理護(hù)理后對(duì)CCEP帶來(lái)的自我形象改變予以接受。

3.2 治療CCEP的護(hù)理

3.2.1 冷凍治療的護(hù)理 液氮冷凍是利用液氮產(chǎn)生深低溫原理使病變組織壞死自然脫落，從而達(dá)到去除病變的目的[5]。治療前講解治療目的，治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等，取得患者及家屬的配合；協(xié)助患者暴露皮損部位，必要時(shí)備皮，協(xié)助固定需冷凍部位，避免凍傷健康皮膚；治療過(guò)程中掌握正確的操作方法，如掌握好冷凍時(shí)間及間隔，冷凍的深淺程度等；冷凍治療后保持局部清潔，不可接觸水，創(chuàng)面涂2%甲紫溶液或其他抗生素制劑，以防繼發(fā)感染；注意觀察不良反應(yīng)，如治療后局部腫脹、皮損處有血、水皰等，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院復(fù)查并在無(wú)菌技術(shù)操作下進(jìn)行換藥；需要重復(fù)治療時(shí)應(yīng)在結(jié)痂完全脫落時(shí)進(jìn)行。

試驗(yàn)進(jìn)行中發(fā)生CCEP的10例患者中有3例患者分別進(jìn)行了10～32個(gè)瘤體的冷凍治療，部分冷凍即刻皮膚變白，于10～15 d后結(jié)節(jié)消失，部分冷凍后出現(xiàn)紫黑色結(jié)節(jié)，于1個(gè)月后患者癥狀緩解，部分殘留大小約為0.1 cm×0.1 cm的結(jié)節(jié)，周圍有凸起。未經(jīng)冷凍治療的CCEP，結(jié)節(jié)呈黑紫色，約3個(gè)月后不再進(jìn)行性生長(zhǎng)，仍有大小約為0.1 cm×0.1 cm的凸起殘留。1例患者背部血管瘤經(jīng)過(guò)冷凍后痊愈。

3.2.2 特殊病案護(hù)理 1例患者手指部1處CCEP因個(gè)人管理不善，經(jīng)常摩擦患處造成瘤體出血，用無(wú)菌紗布包扎，最后瘤體逐步增大，增至 1.5 cm×0.5 cm，2個(gè)月后手術(shù)切除。病理結(jié)果顯示切面灰紅質(zhì)軟符合化膿性肉芽腫，10 d后傷口痊愈，此處未再出現(xiàn)CCEP，現(xiàn)與正常皮膚無(wú)異。

3.2.3 CCEP出血的護(hù)理 本組中有4例患者用手抓撓后瘤體出血或晚上睡覺(jué)后不自覺(jué)摩擦出血。頭部出血處遵醫(yī)囑用棉簽沾以云南白藥粉涂抹，按壓3～5 min出血停止；身體其他部位出血處外用創(chuàng)可貼，按壓3～5 min出血停止。10 d后出血處瘤體由米粒狀紅色小顆粒變?yōu)榭s小的針尖樣小黑點(diǎn)后愈合，此處未再發(fā)生CCEP。

4 小結(jié)

CCEP是PD-1單抗新藥SHR-1210常見(jiàn)和特有的不良反應(yīng)，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感[3]，聯(lián)合化療藥物或抗血管生成藥物的使用可以顯著減少該癥狀的發(fā)生,大部分CCEP癥狀停用SHR-1210后大多在1～2個(gè)月自行消退，瘤體較大及破潰癥狀者需要一定的治療。該癥狀延長(zhǎng)用藥間隔可能會(huì)減輕其發(fā)生程度和范圍，目前尚無(wú)有效的預(yù)防措施[6-7]。破潰時(shí)給予云南白藥粉外涂[8]，外用創(chuàng)可貼，及時(shí)給予抗生素軟膏預(yù)防感染[9]。

隨著免疫治療藥物的不斷更新，對(duì)護(hù)理工作的要求與時(shí)俱進(jìn)。CCEP是PD-1單抗新藥SHR-1210常見(jiàn)和特有的不良反應(yīng)，本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)不同癥狀進(jìn)行分析，采取相應(yīng)治療及護(hù)理措施，減輕了患者不適癥狀，增加了患者的滿意度，所有CCEP得以痊愈。