龍明炬, 黃秋林

胃癌在我國癌癥發(fā)病率排行中僅次于肺癌,居于第2位,是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤[1]。熱休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)是一類當細胞暴露于熱療、缺血、缺氧、毒素或其他應激時胞內(nèi)異常表達增多的蛋白[2],其在結腸癌、卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中高表達,與腫瘤細胞的增殖、分化有關,且與患者對治療的抵抗及預后有關[3-4]。熱休克蛋白70(heat shock protein 70, Hsp70)是HSPs家族中最保守且最為重要的一族,Hsp70與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。本文就Hsp70在胃癌中的相關研究進展作一簡要綜述。

1 Hsp70家族概述

哺乳動物的HSPs根據(jù)其分子量大小可分為6個家族:Hsp100、Hsp90、Hsp70、Hsp60、Hsp40和包括Hsp27在內(nèi)的小分子HSP[5]。其中,Hsp70是HSPs家族中最重要且最保守的一族,被認為是一種有效的細胞應激緩沖系統(tǒng),對細胞的生存起保護作用,其由至少8個成員構成,分別是Hsp70-1a、Hsp1b、Hsp1t、Hsp70-2、Hsp70-5、Hsp70-6、Hsp70-8和Hsp70-9[6]。Hsp70-1a、Hsp1b和Hsp1t被統(tǒng)稱為Hsp70-1,具有應激誘導表達的特性,是Hsp70家族中主要的應激誘導表達成員[6]。Hsp70-2在所有細胞中以極低的水平組成性表達,但在腦和睪丸中大量表達[7]。Hsp70-5具有內(nèi)質網(wǎng)特異性,能在內(nèi)質網(wǎng)中檢測錯誤折疊蛋白[6]。Hsp70-6在大多數(shù)組織中不表達,但在血液和免疫細胞中大量表達[8]。Hsp70-8在所有細胞中呈現(xiàn)低水平的組成性表達,不受熱休克或其他應激的影響,與分子伴侶介導的自噬有關[6]。Hsp70-9存在于線粒體中,也被稱為Mortalin[6],能與P53形成復合體,從而抑制P53的活化[9]。

2 Hsp70的生物學功能

Hsp70具有多種生物學功能,主要包括以下四個方面:① 分子伴侶作用。Hsp70作為分子伴侶在蛋白質折疊、組裝、運輸、降解及控制調節(jié)蛋白活性的過程中發(fā)揮重要作用[10]。② 參與腫瘤免疫。研究表明,Hsp70能通過激活抗原提呈細胞(Antigen presenting cells, APC)啟動固有免疫和適應性免疫[11-12],且腫瘤細胞來源的Hsp70可引發(fā)針對瘤細胞本身的適應性免疫,誘發(fā)自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)對癌細胞的殺傷作用[13-14],瘤細胞死亡裂解后所釋放的Hsp70蛋白能促進樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)的成熟[15]。Hsp70還可誘導固有免疫細胞釋放促炎細胞因子,增加共刺激分子的表達[16-17]。③ 參與細胞的增殖和凋亡調控。Hsp70與大部分惡性腫瘤細胞的增殖和凋亡有關[18],其可在細胞程序性死亡信號通路中的不同環(huán)節(jié)調控腫瘤細胞凋亡,且可影響內(nèi)源性和外源性的細胞凋亡途徑[19]。④ 提高細胞對各種應激的耐受性。抑制Hsp70蛋白的表達或敲除Hsp70基因可增強腫瘤細胞(如胰腺癌、結腸癌、乳腺癌細胞)對凋亡的敏感性[20-22]。

3 Hsp70在胃癌中的相關研究

3.1 Hsp70在胃癌中的表達情況 目前研究報道Hsp70在胃癌中的表達情況不盡相同。多項研究采用免疫組織化學法檢測人胃癌組織標本中Hsp70蛋白的表達,結果顯示,Hsp70蛋白在胃癌組織中的陽性表達率均低于50%[23-25]。針對這一現(xiàn)象,有研究者認為,Hsp70蛋白的表達較低可以使胃癌細胞逃避來自Hsp70蛋白所引發(fā)的抗腫瘤免疫反應[26-27]。然而,另有多項研究卻顯示,Hsp70蛋白在胃癌組織中的陽性表達率高于50%[28-30]。王瓊等[31]研究發(fā)現(xiàn),胃癌組織中的Hsp70陽性表達率(87.67%)顯著高于癌旁組織(56.16%)。有研究發(fā)現(xiàn),Hsp70蛋白在正常胃黏膜、增生性息肉、腺瘤樣息肉、胃癌組織中的表達水平依次遞增[32]。針對這一現(xiàn)象,Bodoor等[24]研究認為,Hsp70蛋白對腫瘤細胞的生存具有保護作用,從而導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Hsp70蛋白在胃癌組織中的表達差異可能與胃癌組織標本數(shù)量、組織類型構成等因素有關,有待進一步研究驗證。

3.2 Hsp70與胃癌臨床病理特征之間的關系 有研究發(fā)現(xiàn),Hsp70的陽性表達與胃癌組織的分化程度顯著相關,Hsp70在低、中、高分化胃癌組織中的陽性表達率依次升高;Hsp70在腸型腺癌和管狀腺癌組織中的陽性表達率高于彌漫型腺癌和印戒細胞型胃癌組織[23]。但是Hsp70是否直接參與胃癌細胞的分化調控尚不明確[25]。另外,有研究表明Hsp70的表達與胃癌組織的病理T分期(即腫瘤的侵襲深度)呈正相關[23]。Motalin是Hsp70家族的組成成員之一。有研究顯示,與Mortalin陰性表達者相比,Mortalin陽性表達者的腫瘤侵襲深度更深、淋巴結轉移數(shù)目更多、肝臟轉移子灶的數(shù)值更大[9]。Hsp70在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用,與瘤細胞的增殖和腫瘤的惡性程度顯著相關[33-34]。綜上,Hsp70與胃癌的臨床病理特征密切相關。

3.3 Hsp70與胃癌患者預后的關系 胃癌絕大部分為腺癌,胃腺癌按照Lauren分型,可分為腸型和彌漫型。有研究顯示,在腸型胃腺癌中,Hsp70高表達則預示患者總生存期較短;但在彌漫型胃癌中Hsp70的表達與患者總生存期無明顯相關性[23]。Bodoor等[24]研究發(fā)現(xiàn),與Hsp70陰性表達者相比,Hsp70陽性表達者的無病生存期更短,預后更差。Ando等[9]對胃癌患者的組織標本行免疫組化分析顯示,與Mortalin陰性表達者相比,Mortalin陽性表達者的預后更差。Kang等[25]通過對458例胃癌患者中Hsp70蛋白的表達情況進行分析發(fā)現(xiàn),Hsp70蛋白在早期胃癌中的陽性表達率顯著高于進展期胃癌,提示Hsp70可用于胃癌的早期診斷和評估。綜上,Hsp70與胃癌患者的臨床預后關系密切。

3.4 Hsp70在胃癌化療、熱療、靶向治療中的作用機制研究 有研究發(fā)現(xiàn),使用Hsp70抑制劑PES(2-phenylethynesulfonamide)特異性抑制Hsp70蛋白的表達能顯著促進順鉑誘導的胃癌細胞系HGC27的凋亡,增強化療的療效,其分子機制是Hsp70促進了胃癌細胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信號通路的活化[35]。類似的,周橋等[36]研究發(fā)現(xiàn),Hsp70抑制劑PES能抑制胃癌BGC細胞的增殖和遷移能力,其機制是PES抑制了BGC細胞內(nèi)核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路的活性及下調了血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)蛋白的表達水平。有研究發(fā)現(xiàn),中藥紅景天苷(salidroside)能抑制Hsp70蛋白的表達,且能抑制胃癌BGC-823細胞的增殖、遷移和侵襲能力。同時,研究發(fā)現(xiàn)通過上調Hsp70蛋白的表達能逆轉中藥紅景天苷對胃癌BGC-823細胞增殖的抑制作用[37]。Arora等[38]采用Minnelide抑制人胃癌細胞系MKN28(中分化)和MKN45(低分化)中Hsp70蛋白的表達,可誘導胃癌MKN28和MKN45細胞株的凋亡。同時,在無胸腺裸鼠皮下成瘤(使用MKN28和MKN45細胞系)實驗中,Hsp70抑制劑組裸鼠皮下瘤體的體積顯著小于對照組(使用生理鹽水)。研究發(fā)現(xiàn),胃癌細胞系MKN45對靶向治療藥物阿帕替尼的獲得耐藥性依賴于胞內(nèi)Hsp70蛋白的高表達,且應用Hsp70的特異性抑制劑(雷公藤內(nèi)酯/triptolide)能逆轉胃癌MKN45細胞對阿帕替尼的耐藥性[39]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),抑制Hsp70蛋白的表達能協(xié)同增強人胃癌SGC7901細胞對熱療的敏感性,增強熱療的療效[40]。綜上所述,Hsp70能促進胃癌細胞的增殖、增強胃癌細胞的侵襲和遷移能力。靶向抑制Hsp70蛋白的表達有助于提高胃癌細胞化療、熱療、分子靶向治療的療效。

4 結論與展望

Hsp70家族龐大,其生物學功能多種多樣。目前研究報道的Hsp70在胃癌組織標本中的表達情況不盡相同,有待進一步研究驗證。Hsp70與胃癌的發(fā)生、發(fā)展關系密切,靶向抑制Hsp70蛋白的表達有助于提高胃癌細胞化療、熱療、分子靶向治療的療效。但目前有關Hsp70與胃癌的研究主要是針對細胞模型,有待進一步的臨床研究驗證。