徐武巖,查丁勝,林 振,黃嘉文,吳 昊,林宏生,查振剛
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性自身免疫性疾病,其特征是對稱性多關(guān)節(jié)炎,以雙手及腕、肘、足、踝和膝關(guān)節(jié)受累最為常見。病變關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滑膜組織可產(chǎn)生侵襲性血管翳,形成反復(fù)發(fā)作的滑膜炎癥,引起關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的破壞,造成關(guān)節(jié)畸形和功能喪失,最終導(dǎo)致不同程度的殘疾,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,給患者家庭及社會帶來沉重負擔(dān)[1]。
隨著醫(yī)療模式的轉(zhuǎn)變,“生物-社會-心理-環(huán)境”醫(yī)療模式的建立,醫(yī)生關(guān)注的不僅是患者臨床癥狀的改進,同時還注重對生活質(zhì)量的改善,重視其心理健康。在長期的醫(yī)療實踐中,電針廣泛應(yīng)用于頸椎病、腰椎間盤突出、肌腱炎、骨關(guān)節(jié)炎等骨科疾病的治療與預(yù)防中,有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,有利于患者的功能康復(fù)[2-4]。而相關(guān)的機理研究則顯示,電針治療不僅能夠抑制炎癥介質(zhì)的釋放,減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng),還能夠促進關(guān)節(jié)滑膜及血管內(nèi)皮細胞增生,進而達到治療RA的作用[5-6]?,F(xiàn)就近年來電針治療RA的相關(guān)研究綜述如下。
據(jù)不完全統(tǒng)計,國外RA發(fā)病率約為0.5%~1%,其中北歐和北美患病率為0.5%~1.1%,南歐為0.3%~0.1%,發(fā)展中國家為0.1%~0.5%[7-8];而在美國,北方較南方、城市較農(nóng)村患病率明顯上升,每年因RA造成的損失就超過10億美元[9]。在我國,RA患者約占總?cè)丝跀?shù)的0.42%,人均經(jīng)濟負擔(dān)高達15 717元,且每年都在遞增[10]。
RA好發(fā)于女性,女性患病幾率約為男性的3倍。該病可發(fā)生于任何年齡,發(fā)病高峰在30~50歲,發(fā)病率隨年齡增長而上升,65歲以上女性最高[11-12]。RA的發(fā)生與遺傳也密切相關(guān),據(jù)報道,血清陽性RA的遺傳率估計為40%~65%,而血清陰性約為20%[13]。
RA至今尚無特效療法,治療仍停留于針對炎癥及后遺癥層面,目前的主要治療方向是抑制炎癥進展、改善關(guān)節(jié)功能,以達到緩解疼痛、預(yù)防畸形、提升生活質(zhì)量的目的。
當(dāng)前治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)等。近年來隨著對RA等免疫炎癥疾病認(rèn)識的逐漸加深,腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α拮抗劑、白細胞介素(interleukin,IL)-1受體拮抗劑等生物制劑被批準(zhǔn)用于臨床[14]。但目前均不能完全治愈RA,對部分患者無效,口服藥物也多具有依賴性、肝腎毒性和胃腸反應(yīng)、骨質(zhì)疏松、腎上腺皮質(zhì)功能減退、無菌性骨壞死等副作用,某些藥物治療還存在易復(fù)發(fā)問題。物理治療主要包括熱療、水療、電療、超聲波療法等,但只能適當(dāng)改善臨床癥狀,療效并不確切??傊瑢ふ液啽?、有效的治療方式,迅速緩解患者疼痛,改善受累關(guān)節(jié)功能及預(yù)后,提升患者生活質(zhì)量,是目前RA治療的重點和難點。
感染、遺傳、內(nèi)分泌、精神、免疫、營養(yǎng)不良等因素均有可能導(dǎo)致RA的發(fā)病,其發(fā)病機制尚不明確。目前認(rèn)為主要以細胞免疫為主,先天免疫系統(tǒng)中的炎癥細胞(包括單核細胞、巨噬細胞等)通過多種途徑影響滑膜細胞的增殖分化并釋放炎癥介質(zhì),引發(fā)滑膜炎性反應(yīng),這一過程是RA持續(xù)進展、遷延不愈并最終導(dǎo)致骨破壞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1,15]。大量證據(jù)表明,浸潤在關(guān)節(jié)局部的炎癥因子是RA關(guān)節(jié)損傷和炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì),其參與RA的整個病理過程,是引起RA滑膜炎癥的重要原因[16-17]。而細胞因子的表達和釋放又受多種因素的調(diào)控,其中以血清核因子(nuclear factor,NF)-κB為主的信號通路是目前的研究熱點之一[18-19]。
3.1.1 電針治療與炎癥因子TNF-α是一種重要的生理性炎癥介質(zhì),在介導(dǎo)宿主炎癥反應(yīng)、引起組織損傷方面起重要作用,是RA眾多炎性細胞因子中最活躍的因子之一,主要由單核細胞和巨噬細胞分泌產(chǎn)生。新生血管形成被認(rèn)為是形成和維持RA血管翳的一個重要因素,血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是新生血管形成的關(guān)鍵調(diào)控因素[20]。高潔等[21]的動物實驗研究發(fā)現(xiàn),電針治療可有效降低膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis,CIA)大鼠外周血和關(guān)節(jié)液中TNF-α、VEGF水平,關(guān)節(jié)炎指數(shù)明顯改善;王振宇等[22]的研究結(jié)果則表明,經(jīng)穴預(yù)刺激能夠顯著降低關(guān)節(jié)炎模型大鼠血清中的TNF-α水平,抑制下丘腦中TNF-αmRNA表達,進而證實電針治療具有良性預(yù)刺激效應(yīng)。
IL-1屬于Th1型致炎細胞因子,與RA滑膜細胞的增生、血管翳形成及骨質(zhì)破壞密切相關(guān)。細胞間黏附分子(intercellular adhension molecule,ICAM)-1是淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1和巨噬細胞抗原復(fù)合物-1的配體,屬于整合素家族,能夠介導(dǎo)免疫反應(yīng)過程中多種細胞間的相互作用。IL-1在某些病理情況下的組織或血清水平不同程度升高,可促進T細胞活化和遷移,是參與關(guān)節(jié)炎病程的重要分子。有學(xué)者將CIA大鼠分為正常組、模型組、潑尼松組和電針組,結(jié)果顯示,與模型組比較,經(jīng)電針和潑尼松治療后大鼠踝直徑和血清TNF-α、IL-1β、ICAM-1含量均明顯降低,電針組與潑尼松組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。在李翠芳等[24]的研究中,電針配合穴位注射骨瓜提取物治療大耳白兔后,其關(guān)節(jié)腔內(nèi)IL-1β和前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)含量較對照組明顯下降,關(guān)節(jié)腫脹減輕。
總之,電針治療可通過影響體內(nèi)多種炎癥因子的分泌,減少抗原對病灶所造成的炎癥刺激,緩解組織及血清內(nèi)淋巴細胞、單核巨噬細胞等炎性細胞浸潤,減輕局部炎癥反應(yīng),進而抑制炎癥刺激所引起的局部血管增生及關(guān)節(jié)滑膜細胞增殖,改善關(guān)節(jié)炎癥狀。
3.1.2 電針治療與信號通路TNF-α具有誘導(dǎo)NF-κB信號通路活化的作用?;ぜ毎躎NF-α刺激后,NF-κB p65在細胞核中表達增多,在胞質(zhì)中表達減少,進而參與對炎性反應(yīng)過程中多種細胞因子和ICAM表達的調(diào)控過程。TNF-α轉(zhuǎn)換酶(TNF-αconverting enzyme,TACE)是TNF-α經(jīng)膜結(jié)合前體轉(zhuǎn)化為可溶性TNF-α必不可少的催化酶,可以裂解ICAM-1,使血管內(nèi)皮細胞間隙變大,因此在白細胞聚集和滲出過程中發(fā)揮重要作用。李佳等[25]研究發(fā)現(xiàn),電針組CIA大鼠較模型組血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子等炎癥指標(biāo)明顯降低,滑膜組織中TACE及NF-κB通路蛋白表達均下降,TACE/NF-κB通路被抑制,因而推測TACE/NF-κB通路可能是介導(dǎo)RA的一個重要的信號通路。Dong等[26]構(gòu)建佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis,AA)大鼠模型,采用電針刺激足三里和昆侖穴28 d,電針組踝關(guān)節(jié)組織中髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MYD88)、TOLL樣受體4(toll-like receptor 4,TLR4)及NF-κB在mRNA和蛋白水平的表達均下降,提示電針調(diào)節(jié)細胞因子的作用與抑制滑膜組織MYD88-TLR4-NF-κB信號通路的異常激活有關(guān)。
除了NF-κB轉(zhuǎn)錄因子之外,電針調(diào)節(jié)炎癥因子表達的作用可能還與其他信號通路有關(guān)。祝驥等[27]運用蛋白質(zhì)組學(xué)方法分析電針治療前后關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜蛋白質(zhì)組的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)20余種蛋白表達的改變,其中GTP酶(GTPase)、色氨酸、WDR蛋白表達量在電針治療后均降低。GTPase是一種小分子G蛋白,與GTP結(jié)合后可調(diào)節(jié)細胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。WDR蛋白是含有多個保守WD基序的蛋白質(zhì),與G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。GTPase及WDR蛋白可能通過調(diào)節(jié)G蛋白的信號通路,抑制滑膜細胞增生及炎癥,從而緩解RA的癥狀。
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)有顯著的免疫抑制作用,其受體也是G蛋白偶聯(lián)受體。在肖陽等[28]的AA大鼠模型研究中,電針針刺環(huán)跳穴、陽陵泉穴可活化G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號通路,促使定向遷移至炎性病灶的免疫細胞合成并釋放CRH,大鼠關(guān)節(jié)局部CRH表達水平顯著提高,大鼠運動功能得到改善。
3.1.3 電針治療與神經(jīng)遞質(zhì) 電針治療不僅可以調(diào)控體內(nèi)多種炎癥因子的分泌,抑制相關(guān)信號通路的異常活化,還可能通過免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)進一步介導(dǎo)RA的發(fā)生發(fā)展。朱駿等[29]研究發(fā)現(xiàn),電針治療可顯著提高CIA大鼠滑膜組織中血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)含量,上調(diào)IL-4表達,抑制干擾素-γ水平,而加用VIP受體拮抗劑后,其作用消失,表明電針抗炎作用與VIP介導(dǎo)的抗炎機制具有顯著相關(guān)性。
電針的鎮(zhèn)痛效果在臨床上已被廣泛證實,但其確切機制仍有待研究,目前認(rèn)為可能通過外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。邢立瑩等[30]的研究顯示,電針針刺足三里、環(huán)跳穴20 d后,電針組AA大鼠較模型組大鼠痛閾顯著提高,考慮電針可能通過抑制組胺等致痛物質(zhì)釋放或拮抗相關(guān)受體活性來達到鎮(zhèn)痛效果。Goldman等[31]將小鼠分為正常組及腺苷A1受體基因敲除組,兩組小鼠均于足三里穴局部應(yīng)用腺苷A1受體激動劑或給予針刺,結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常小鼠足三里穴位局部腺苷含量明顯增高,痛閾顯著升高,而對于腺苷A1受體基因敲除小鼠則無效,說明針刺可能通過機體局部釋放腺苷并作用于腺苷A1受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在韓晶等[32]的研究中,與模型組AA大鼠相比,電針組針刺大鼠右側(cè)L3、L5夾脊穴后下丘腦和脊髓組織中腺苷A1受體活性增加,腺苷A1受體mRNA表達上調(diào),痛閾明顯提高,提示電針可通過激活受RA炎癥刺激而被抑制的腺苷A1受體,促進內(nèi)源性腺苷或腺苷A1受體激動劑與之結(jié)合,影響介導(dǎo)疼痛的信息傳遞,從而起到一定的鎮(zhèn)痛抗炎作用。
亦有研究認(rèn)為電針鎮(zhèn)痛是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放內(nèi)源性阿片肽而實現(xiàn)的[33]。以β-內(nèi)啡肽(endorphin,EP)為代表的內(nèi)源性阿片肽對疼痛感受起重要的調(diào)節(jié)作用,它可以抑制感覺傳導(dǎo)遞質(zhì)P物質(zhì)的釋放,而電針可促進下丘腦和脊髓β-EP的合成與釋放,明顯提高鎮(zhèn)痛作用。張皓等[34]發(fā)現(xiàn),電針刺激夾脊穴可顯著提高AA大鼠痛閾,且下丘腦、脊髓的β-EP含量明顯上升。在蔣永亮等[35]的研究中,電針組CIA大鼠予雙側(cè)“足三里”、“昆侖”穴針刺治療10 d,放射免疫法檢測到滑膜內(nèi)有大量β-EP分泌,證實電針可發(fā)揮抗炎和上調(diào)滑膜β-EP表達水平等作用,鎮(zhèn)痛效果顯著。
如前所述,細胞因子被認(rèn)為是參與RA免疫炎性反應(yīng)的重要介質(zhì),與RA的發(fā)生發(fā)展、治療預(yù)后均密切相關(guān);信號通路在RA發(fā)病中也起到關(guān)鍵性作用,不僅影響細胞的增殖和凋亡,還能介導(dǎo)多種炎癥因子的釋放。諸多臨床研究也證實,電針在調(diào)控炎癥細胞因子及相關(guān)信號通路方面均具有獨特優(yōu)勢。
歐陽八四等[36]在取穴、針法均相同的條件下,治療組在阿是穴處加用電針,對照組單純針刺治療,結(jié)果表明電針能有效降低RA患者外周血和關(guān)節(jié)滑液中促炎性IL-1、IL-6的含量,提高IL-4、IL-10含量,減輕滑膜炎性反應(yīng),減緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞進程。隨后,該課題組將活動性RA患者隨機分為電針組與單純針刺對照組,取穴以陽經(jīng)為主并配以阿是穴,結(jié)果顯示,電針組對關(guān)節(jié)滑液中TNF-α的改善作用與單純針刺組相似,但在外周血中的改善作用優(yōu)于后者,治療后外周血和關(guān)節(jié)滑液中VEGF水平降低,電針組效應(yīng)均優(yōu)于單純針刺組;這一結(jié)果提示,電針治療可降低TNF-α和VEGF水平,減輕炎性介質(zhì)引起的關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng),進而緩解RA患者的臨床癥狀,特別是炎癥反應(yīng)后的疼痛和腫脹癥狀,這對提高治療依從性和生活質(zhì)量都至關(guān)重要[37-38]。王曄[39]將68例RA患者分為觀察組和對照組,對照組予常規(guī)藥物治療,觀察組予電針聯(lián)合扶正祛邪方治療,治療3個月后觀察組中醫(yī)證候評分、疾病活動評分(disease activity score,DAS)28、生活質(zhì)量評分以及血清TNF-α、可溶性白細胞介素-2受體(soluble interleukin-2 receptor,SIL-2R)水平改善情況及總有效率均顯著優(yōu)于對照組,表明電針聯(lián)合方劑可能通過抑制SIL-2R水平,達到阻斷IL-2生物學(xué)效應(yīng)的目的,進而有效抑制RA患者體內(nèi)炎癥反應(yīng),降低疾病活動度,緩解臨床癥狀,提高生活質(zhì)量。
抑制NF-κB信號途徑的激活對RA治療同樣具有非常重要的臨床意義。明荷等[40]將140例RA患者分為電針組及對照組,所有患者均給予常規(guī)藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練,電針組在對照組基礎(chǔ)上加用電針治療,2個月后兩組患者癥狀均有所改善,電針組NF-κB、TNF-α和IL-1β水平較對照組明顯降低。
電針治療充分運用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)驗,根據(jù)中醫(yī)“筋痹”的治療原則,選取相應(yīng)穴位進行針刺。該方法將毫針與電流相結(jié)合,在普通針灸“溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀”的基礎(chǔ)上加強了對穴位的刺激,提高臨床療效。同時,它還具有操作簡便、費用低廉、無明顯不良反應(yīng)等優(yōu)點。鑒于針刺陽明經(jīng)穴能激發(fā)人體經(jīng)氣,調(diào)氣活血,而電針可加強刺激,增強療效,徐萍等[41]選取92例RA患者作為受試對象,電針組采用電針刺激陽明經(jīng)穴,對照組采用單純針刺治療,結(jié)果表明,電針組在關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時間等方面的改善幅度較對照組更加顯著。賈爽杰[42]的臨床研究亦顯示,對于活動性RA患者,電針配合中藥離子導(dǎo)入治療可有效降低血沉、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo),提高患者生存質(zhì)量,治療總體效果優(yōu)于單純針灸。
電針治療不僅能改善關(guān)節(jié)功能、控制病情進展,而且能夠顯著降低DAS28,拮抗藥物的不良反應(yīng)。周殷等[43]將68例肝腎陰虛型RA患者隨機分為電針加西藥組及單純西藥組,12周治療后電針加西藥組在緩解休息痛、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和壓痛數(shù)、中醫(yī)證候評分等方面均優(yōu)于單純西藥組。在此基礎(chǔ)上,作者又設(shè)置電針聯(lián)合中醫(yī)藥組及單純西藥組,同樣得出類似的結(jié)論[44]。歐陽八四等[45]將RA患者分為電針組與單純針刺組,2組整體取穴均以陽經(jīng)為主,局部取穴遵循“以痛為腧”原則,治療后發(fā)現(xiàn)電針組達到ACR20的患者明顯高于針刺組,疼痛評分明顯降低,患者生存質(zhì)量顯著提高。
4.3.1 穴位選擇 應(yīng)根據(jù)病癥選取適當(dāng)腧穴或治療部位。選擇規(guī)律:按電流回路要求,選穴宜成對,以1~3對(2~6個穴位)為宜,當(dāng)選擇單個腧穴進行治療時,應(yīng)使用無關(guān)電極。
4.3.2 電針操作[46]①應(yīng)避免快速反復(fù)提插,尤其在血管較少的非常見韌帶和肌腱處,以減少軟組織血管破裂,避免組織進一步受損。②電針操作過程中直接使用脈沖電通入人體,其安全使用有嚴(yán)格的操作規(guī)范和流程。如嚴(yán)禁電流直接流經(jīng)心臟,不允許雙上肢左右兩個穴位同時接受一路輸出治療;在靠近延腦、脊髓等部位使用電針時,電流量不宜過大,注意電流回路不要橫跨中樞神經(jīng)系統(tǒng),刺激不可過強等。③嚴(yán)格把握電針使用的禁忌證,如皮損、腫瘤局部或安裝心臟起搏器;過敏體質(zhì)及已知對針灸、電針治療不耐受者;患有出血性疾病或難以控制的凝血障礙等。
目前對RA的治療尚停留在改善患者疼痛癥狀、延緩關(guān)節(jié)畸形及關(guān)節(jié)破壞進程的階段,無法達到根治效果。作為傳統(tǒng)的非藥物治療方法,電針治療主要通過影響體內(nèi)多種炎癥因子的分泌,抑制NF-κB等信號通路的異?;罨?,提高β-EP等內(nèi)源性阿片肽的釋放等,發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)效用。諸多臨床研究亦證實,應(yīng)用電針治療可有效控制RA炎癥反應(yīng),減輕疼痛癥狀,改善病情,提高生活質(zhì)量。
盡管電針治療RA的基礎(chǔ)和臨床研究目前已取得一定進展,但仍缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究,同時少有報道明確提出針刺手法的具體標(biāo)準(zhǔn),在電針頻率、波形等方面的研究也有所欠缺。而RA的發(fā)病機制是多元的、復(fù)雜的,電針的治療機制也是多靶點、多途徑的,今后應(yīng)盡量擺脫單靶點、單分子的研究模式,深入開展多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗,以闡明電針治療RA的優(yōu)越性。