黃麟 鄭斌 吳維棟 陳椿

近幾十年來，全球肺癌的發(fā)病率和病死率迅速上升，每年約130萬人死于肺癌。在男性癌癥死亡患者中，肺癌已居首位，比例高達30%；而在女性癌癥死亡患者中的比例也高達26%，為第二大死因[1]。最近的一次全球癌癥數(shù)據(jù)報道中，每年新發(fā)肺癌患者約180萬人，每年死于肺癌的患者約160萬人[2]，仍然呈現(xiàn)出繼續(xù)增長的趨勢，而且80%以上的肺癌患者病理結(jié)果是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，分期主要呈現(xiàn)出以早期周圍型肺癌為主，晚期中央型肺癌所占比例下降的情況[3]。近年來，立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy， SBRT)、影像引導(dǎo)下射頻消融治療(radiofrequency ablation， RFA)等[4-5]新技術(shù)的出現(xiàn)為早期肺癌的治療提供了新的手段，因缺乏大樣本、多中心、前瞻性的研究數(shù)據(jù)，所以尚未被定為標準的治療方式。因此，在治療方式上，手術(shù)仍是早期肺癌首選的治療方式，術(shù)后5年生存率可達70%以上[1]?，F(xiàn)根據(jù)2017年UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期標準Ⅰ期為T1a-2aN0M0，ⅠA1～ⅠB期。周圍型肺癌是指位于比亞段支氣管更靠近周圍氣道的腫瘤。本文對Ⅰ期周圍型NSCLC外科治療的進展進行綜述。

一、 術(shù)前篩查進展

早些年，痰細胞學檢查及X線胸片篩查早期肺癌的多項研究結(jié)果提示,雖然進行外科診療的肺癌患者較前增加許多，但是其總死亡率未見明顯下降。可是，隨著科技的進步，影像學技術(shù)的發(fā)展，以及人們生活水平的提高，低劑量螺旋計算機斷層成像(computed tomography，CT)已廣泛應(yīng)用于常規(guī)體檢篩查，使得越來越多的周圍型小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，有兩項較為權(quán)威的研究結(jié)果說明了其對肺癌診療的影響：國際早期肺癌行動計劃(the International Early Lung Cancer Action Program，Ⅰ-ELCAP)顯示低劑量螺旋CT掃描能夠增加早期肺癌的檢出率[6]；美國國家肺癌篩查試驗(National Lung Screening Trial，NLST)提示肺癌特異性病死率分析顯示低劑量CT篩查使肺癌病死率降低[7]。因此，可以認為肺癌的早期診斷及臨床評估是提高肺癌患者生存率的關(guān)鍵因素。

術(shù)前篩查中CT能夠準確評估原發(fā)腫瘤的大小，結(jié)合磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、鎖骨及頸部淋巴結(jié)彩超、腹部彩超、全身骨骼顯像能夠?qū)ζ渲車M織、器官的侵犯情況，以及腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的情況進行充分評估。

術(shù)前常規(guī)纖維支氣管鏡可以直接觀察到腫瘤的具體位置及距離隆突、主支氣管的距離，但是Ⅰ期周圍型非小細胞肺癌很難在常規(guī)纖維支氣管鏡下取得陽性的病理或細胞學結(jié)果。術(shù)前CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，能夠?qū)δ[瘤明確病理，這對手術(shù)方式的選擇有很好的指導(dǎo)意見，更有利于保留患者的肺功能；而對于不適合行經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)的患者，電磁導(dǎo)航支氣管鏡能夠取得組織明確病理活檢。Eberhardt等[8-9]研究發(fā)現(xiàn)電磁導(dǎo)航支氣管鏡能夠取得組織明確的病理活檢結(jié)果，且與病灶大小無關(guān)，術(shù)后并發(fā)癥少，無需特殊處理，與經(jīng)氣管鏡超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)聯(lián)合應(yīng)用有助于進一步提高周圍型肺疾病患者的確診率，且不增加并發(fā)癥的發(fā)生風險。

術(shù)前篩查評估中，正電子發(fā)射計算機斷層顯像 (positron emission tomography-computed tomo-graphy，PET-CT)檢查也具有較為重要的作用。因為胸部CT和PET-CT檢查相結(jié)合是無創(chuàng)解剖評估縱隔淋巴結(jié)最好的臨床研究方法，同時也能在一定程度上評估所檢查部位的轉(zhuǎn)移情況。既往研究發(fā)現(xiàn)PET-CT評價肺癌N分期的敏感度及特異度分別為74%和85%[10]。若有淋巴結(jié)可疑或需要明確診斷時，進一步的有創(chuàng)檢查是提高診斷準確率最好的辦法。現(xiàn)今，有創(chuàng)淋巴結(jié)檢查方法多種多樣，比如經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(transbronchial needle aspiration,TBNA)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)、EBUS-TBNA等。由于Ⅰ期肺癌可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以這些新技術(shù)的成熟和推廣使用，不僅使得術(shù)前肺癌縱隔淋巴結(jié)篩查的手段多樣化，也有助于提高篩查定位和病理分期的準確性，對后續(xù)外科治療計劃的制訂有很大的幫助。

二、 手術(shù)治療模式進展

1. 從裸眼手術(shù)時代進階到電視胸腔鏡手術(shù)時代

自從1933年Graham首次報道了解剖性全肺切除術(shù)治療肺癌患者開始，人們便已經(jīng)對肺癌的外科手術(shù)方式進行了系統(tǒng)的研究[11]。曾經(jīng)開放手術(shù)經(jīng)典的后外側(cè)切口入路途徑進行肺葉切除聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)是標準的肺癌外科治療方式。但是，開放手術(shù)存在手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后傷口疼痛劇烈、術(shù)中出血量多、手術(shù)時間長、術(shù)后恢復(fù)慢、術(shù)后住院總時間長、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高等諸多不良因素。20世紀80年代末期，胸腔鏡設(shè)備和器械開始出現(xiàn)，使得肺癌的外科治療轉(zhuǎn)向微創(chuàng)化手術(shù)。Swanson等[12]首次在報道中提到電視胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery，VATS)下肺葉切除的定義為在胸壁上制作2～3個孔，沒有用拉鉤或肋骨撐開，通過胸腔鏡投放至電視屏幕上觀察胸腔，行血管、支氣管分別結(jié)扎處理以及肺門、縱隔淋巴結(jié)切除或采樣。此后，國內(nèi)外多位學者相繼報道了胸腔鏡手術(shù)經(jīng)驗研究，引起了胸外科醫(yī)師的廣泛興趣[13-14]。VATS具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、長期生存效果與開放手術(shù)相似等優(yōu)勢，遂已成為早期肺癌的標準外科手術(shù)方式。2006年，NCCN指南就明確指出在不違背胸部腫瘤外科治療原則的基礎(chǔ)上，推薦行肺癌微創(chuàng)外科治療[15]。當然，不同的醫(yī)學中心胸腔鏡下肺葉切除術(shù)的方式也各不相同，癌癥與白血病協(xié)作B組39802(the Cancer and Leukemia Group B39802，CALGB 39802)第一個關(guān)于標準胸腔鏡肺葉切除術(shù)的前瞻性多中心臨床研究結(jié)果評價了胸腔鏡下對ⅠA期肺癌行肺葉切除術(shù)的可行性和安全性[12]。目前，Ⅰ期周圍型NSCLC是VATS的最佳適應(yīng)證。

2.胸腔鏡手術(shù)時代下的多元手術(shù)模式進展

隨著人們對切口美觀性的認識逐步提高，醫(yī)師對手術(shù)切口極限化的追求不斷深入，VATS已演變出多種不同的手術(shù)方式——從胸腔鏡輔助小切口到四孔法、三孔法、單操作孔(兩孔)，甚至目前已經(jīng)發(fā)展到單孔法[16-17]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，在治療規(guī)范內(nèi)，提倡方式多樣化，術(shù)后恢復(fù)快速化。在切口位置上，有常規(guī)的經(jīng)胸VATS，也有創(chuàng)意性地經(jīng)劍突下切口VATS；在術(shù)中麻醉方式上，有氣管插管靜脈-吸入復(fù)合全身麻醉(簡稱靜吸復(fù)合麻醉)VATS手術(shù)，也有非插管VATS手術(shù)[18-20]。下面就簡單介紹一下胸腔鏡手術(shù)時代發(fā)展的幾個突破性手術(shù)模式。

(1) 胸腔鏡輔助小切口手術(shù)：胸腔鏡下輔助小切口的手術(shù)方式將胸腔鏡與開放手術(shù)相結(jié)合，手術(shù)視野與開放性手術(shù)相類似，可以作為開放手術(shù)與微創(chuàng)手術(shù)的過渡性手術(shù)方式。主要為腋下12～15 cm切口，較常規(guī)開放手術(shù)小，將腔鏡鏡頭置于手術(shù)切口邊緣，起到輔助照明及放大功能。該種手術(shù)方式費用低、創(chuàng)傷較開放手術(shù)小，對于背闊肌、斜方肌等胸壁肌肉群損傷小，術(shù)后對上肢活動的影響較小，患者的接受度較高，在于胸外科當時的發(fā)展情況及患者的接受度上是具有現(xiàn)實意義的?，F(xiàn)在主要運用于腫物較大不易取出或侵犯部分周圍組織或者器官，術(shù)中出現(xiàn)出血意外等，當然也常用于少數(shù)剛剛開始發(fā)展胸腔鏡手術(shù)或者發(fā)展不佳的基層單位；而在胸腔鏡手術(shù)發(fā)展較好的地區(qū)和單位針對Ⅰ期周圍型肺癌較少運用該種手術(shù)方式。

(2) 單孔胸腔鏡手術(shù)：2004年Rocco等[21]首次提出單孔胸腔鏡手術(shù)(single-portvideo-assistedthoracoscopicsurgery，SP-VATS)在肺楔形切除術(shù)中的應(yīng)用；2011年Gonzalez等[22]首次報道了SP-VATS下肺葉切除術(shù)。SP-VATS是將胸腔鏡手術(shù)發(fā)展至“極限美”的一種手術(shù)方式。常規(guī)SP-VATS是在全麻后雙腔氣管插管后，行健側(cè)單肺通氣，取健側(cè)90°臥位，于腋前線第5肋間作長約4 cm切口為操作孔，未用器械撐開肋骨，同一切口置入胸腔鏡探查。隨著SP-VATS被國內(nèi)外專家廣泛認可后，如今單孔胸腔鏡下肺葉切除術(shù)，已經(jīng)成為許多醫(yī)學中心常規(guī)的手術(shù)方式[23-24]。此類手術(shù)具有手術(shù)切口小、術(shù)后疼痛輕、住院時間短等優(yōu)勢，對于Ⅰ期周圍型肺癌患者行SP-VATS是安全可行的。但是，SP-VATS手術(shù)操作難度大，器械間容易相互阻礙，對于扶鏡手的要求也相對較高，對于沒有胸腔鏡手術(shù)經(jīng)驗的新人而言，需要比非SP-VATS更長的學習曲線才能夠掌握這項手術(shù)技能。

(3) 非插管VATS 手術(shù)：雙腔氣管插管麻醉保證了術(shù)中患者肺部通氣及術(shù)中視野暴露的需要，已成為胸外科手術(shù)中不可或缺的一部分。但是，術(shù)后易引起各系統(tǒng)的并發(fā)癥，最常見的就是術(shù)后咽喉疼痛及刺激性咳嗽[25-26]，而自主呼吸非插管硬膜外麻醉可以較好地避免相關(guān)不適癥狀的出現(xiàn)。自從2004年P(guān)ompeo等[27]首次報道在非氣管插管下行VATS肺腫物楔形切除術(shù)開始，國內(nèi)外已對該項技術(shù)進行充分的研究并將該技術(shù)成功應(yīng)用于VATS下肺大泡切除術(shù)、肺減容術(shù)、肺葉切除術(shù)等胸外科手術(shù)中[27-31]。具體非氣管插管胸腔鏡手術(shù)的麻醉部分操作[32]如下：麻醉前30 min肌肉注射咪達唑侖0.06 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg，手術(shù)胸段硬膜外阻滯穿刺點為T7～8或T8～9。非氣管插管VATS的部分與普通胸腔鏡無區(qū)別。非插管硬膜外麻醉VATS將微創(chuàng)理念整體化，不只是在胸外科手術(shù)上做到了微創(chuàng)化，還使得麻醉過程微創(chuàng)化。對于Ⅰ期周圍型肺癌患者行這類手術(shù)不但具有了微創(chuàng)胸外科手術(shù)的優(yōu)點，還具有麻醉時間短、術(shù)后恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢。

3. 人工智能時代下機器人手術(shù)發(fā)展

20世紀末，達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)誕生，創(chuàng)造了主刀可以不用上手術(shù)臺，僅在臺下就能夠完成手術(shù)的時代。在手術(shù)操作上，它不僅具備了胸腔鏡的諸多優(yōu)點，還具備了突破人手局限的可轉(zhuǎn)腕360°器械，在狹窄解剖區(qū)域中的操作具有比人手更加靈活、方便、安全的優(yōu)勢等[33-35]；在視野觀察上，具有3D放大高清成像系統(tǒng)，可由術(shù)者隨意調(diào)節(jié)鏡頭方向。常規(guī)的機器人手術(shù)系統(tǒng)輔助下肺部手術(shù)的操作如下：靜吸復(fù)合麻醉后行雙腔管氣管插管，健側(cè)90°臥位，下胸部墊高，健側(cè)單肺通氣，雙手屈曲抱枕于頭前，呈折刀位；器械孔及鏡孔位可根據(jù)病變位置及各單位術(shù)者操作習慣適當調(diào)整，孔數(shù)可根據(jù)使用機械臂情況進行調(diào)整。筆者習慣常規(guī)取腋中線7肋間為進鏡孔，肩胛線第7肋間或第8肋間、鎖骨中線第4肋間為器械孔，腋前線第6肋間為輔助口。達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)的出現(xiàn)引起了胸外科專家們的興趣及重視，尤其在手術(shù)學習曲線上曾有學者研究發(fā)現(xiàn)，缺乏VATS經(jīng)驗的人同樣能夠通過機器人完成肺葉切除術(shù)[36]，類似的研究也屢見不鮮，這一特點的提出有利于術(shù)者的培養(yǎng)。國內(nèi)外眾多學者還對其在肺癌治療效果上進行研究，認為在嚴格遵循胸腔鏡肺部手術(shù)適應(yīng)證為前提下，對Ⅰ期周圍型肺癌運用達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)行肺葉切除術(shù)是安全可行的[37-40]。

4. 精準醫(yī)學新時代手術(shù)切除范圍的發(fā)展

近年來，精準醫(yī)學治療模式的不斷推廣，在完整切除腫瘤病灶的前提下，減少手術(shù)創(chuàng)傷，最大限度地保存正常肺組織、保留肺功能成為外科手術(shù)追求的發(fā)展方向。因此，目前胸外科界在這類問題上存在爭議的焦點就在于亞肺葉切除(肺段切除、楔形切除)與肺葉切除治療肺癌的治療效果孰優(yōu)孰劣。

1995年，肺癌研究組(Lung Cancer Study Group，LCSG)的隨機對照試驗對于肺葉切除與亞肺葉切除治療T1N0M0非小細胞肺癌的前瞻性多中心隨機對照研究結(jié)果顯示：在術(shù)后遠期生存率上，亞肺葉切除與肺葉切除的術(shù)后療效相近，但是亞肺葉切除，尤其是肺楔形切除在局部復(fù)發(fā)率上遠高于肺葉切除[41]，肺葉切除被作為早期肺癌外科治療的標準術(shù)式。由于疾病譜的改變，早期肺癌患者數(shù)量急劇增多，從最早期的全肺切除術(shù)治療肺癌，到肺葉切除術(shù)是肺癌治療的“金標準”，如今肺段切除術(shù)治療早期肺癌一直向這一標準術(shù)式發(fā)出挑戰(zhàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，早期肺癌，尤其是病灶直徑<2 cm的周圍型肺癌使用肺段切除術(shù)是安全可行的，能保留更多肺功能并降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，可達到與肺葉切除術(shù)相同的根治效果，最重要的是在腫瘤復(fù)發(fā)和生存預(yù)后方面無顯著差異，同時可以顯著提高患者的術(shù)后生存質(zhì)量[42-45]。2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[46]中提出可優(yōu)選解剖性肺段切除而不是肺葉切除的手術(shù)指征：對直徑<2 cm的周圍型肺結(jié)節(jié)，且滿足下列指標中至少一項者[如病理為原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)，肺磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)成分≥50%，腫瘤倍增時間≥400 d]。同年，我國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范[47]也明確指出肺段切除指征：①患者高齡或肺功能較差，或行肺葉切除術(shù)有主要風險者；②CT提示直徑≤2 cm的肺實質(zhì)外側(cè)1/3周衛(wèi)星病變，并具備以下一個特征：病理證實為腺癌、CT隨診1年以上高度可疑癌或CT提示GGO中實性成分≤50%；③保證切除肺組織切緣距離病變邊緣≥2 cm或切緣距離≥病變直徑，術(shù)中快速病理為切緣陰性；④在決定肺段切除術(shù)前，應(yīng)對肺門和縱隔淋巴結(jié)進行系統(tǒng)采樣。

現(xiàn)在有部分中心所開展的肺段手術(shù)已經(jīng)成為其常規(guī)手術(shù)方式之一，那么精確定位靶段就是手術(shù)切除的關(guān)鍵所在。既往有熒光染色劑靜脈注入法、CT引導(dǎo)彈簧圈、hookwire定位法等，目前在人工智能時代的驅(qū)動下，已經(jīng)成功將CT掃描三維重建技術(shù)與手術(shù)靶病灶定位相結(jié)合，能夠在術(shù)前準確地重建出靶段、聯(lián)合靶段，甚至亞肺段的解剖結(jié)構(gòu)及病灶位點[48-49]。

三、 淋巴結(jié)切除方式進展

即使是Ⅰ期肺癌也存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，那么如何優(yōu)化淋巴結(jié)切除，是清掃還是采樣，是傾向多清還是傾向少清，這一系列問題一直是肺癌外科治療的研究熱點?？v隔淋巴結(jié)清掃一直是早期肺癌的標準淋巴結(jié)清掃方式，但這種淋巴結(jié)清掃的并發(fā)癥較多，一直是胸外科手術(shù)醫(yī)師的困擾。因此，國內(nèi)外開展了諸多相關(guān)研究。曾有隨機對照試驗[50]表明，對于術(shù)中采樣確定無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期肺癌患者行縱隔淋巴結(jié)清掃與縱隔淋巴結(jié)采樣遠期生存效果相似。曾有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，不同肺葉段位置的腫瘤存在不同的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑，因此有學者提出根據(jù)腫瘤位置進行的特異性淋巴結(jié)清掃[51]，而且這種淋巴結(jié)清掃方式術(shù)后局部復(fù)發(fā)率與縱隔淋巴結(jié)清掃類似[52]。當然，為了準確判定淋巴結(jié)切除范圍，可在術(shù)前利用99mTc標記硫膠體、錫膠體淋巴結(jié)閃爍判定法，也可在術(shù)中使用生物活性染料法，如吲哚菁綠、放射性核素確定可能轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，但因有效率不高、程序復(fù)雜、費用昂貴，限制了其推廣和應(yīng)用。

四、 術(shù)后康復(fù)進展

快速康復(fù)外科是指應(yīng)用各種有效措施對手術(shù)患者進行干預(yù)，減少手術(shù)并發(fā)癥，加速患者術(shù)后康復(fù)的方法?？梢哉J為是微創(chuàng)理念在術(shù)后康復(fù)管理中的運用。許多單位或中心都提倡“早”——早進食、早活動，而胸管引起的疼痛是胸外科術(shù)后阻礙“早”的主要因素，也阻礙了術(shù)后適當咳嗽排痰，增加了術(shù)后肺部感染及肺不張的風險。因此，術(shù)后早拔管、放小管、不放管等應(yīng)對措施紛紛出現(xiàn)。有研究[53]表明，以往胸管拔除指征為沒有漏氣且每天引流量少于200 mL，但是每天引流量為500 mL拔除胸管也并不增加胸腔積液的風險；留置超細引流管，管身柔軟，在重力作用及肺擠壓下其又位于胸膜腔最低點，實時引流更充分，還能緩解疼痛[54]；對于早期肺癌楔形切除患者選擇性地術(shù)后不放置胸管，未發(fā)現(xiàn)明顯的需處理的并發(fā)癥有升高趨勢[55-56]。

綜上所述， Ⅰ期周圍型肺癌檢出率逐漸增多，外科手術(shù)依舊是治療的主要方式，但其他治療方式正逐漸向外科手術(shù)發(fā)起挑戰(zhàn)，這勢必推動外科治療各方面的發(fā)展和改變，因此，實現(xiàn) Ⅰ期周圍型肺癌患者的微創(chuàng)化、精準化外科治療才是未來發(fā)展的關(guān)鍵。