邢文忠，姜 坤

（云南昆鋼醫(yī)院，云南 昆明 650302）

小檗堿是從中藥黃連中分離出的一種異喹啉生物堿，也叫黃連素，其作為抗菌藥已應(yīng)用多年，臨床上長期用于清熱、解毒、抗腸道細(xì)菌感染。早在20世紀(jì)80年代，治療具有糖尿病的腹瀉患者時偶然發(fā)現(xiàn)小檗堿具有降糖作用，近年來關(guān)于小檗堿降糖的報道越來越多[1]。筆者就1例2型糖尿病患者應(yīng)用小檗堿降糖的病例從作用機制、降糖效果及安全性進行分析。

1 臨床資料

患者，女，63歲，于入院前2年，無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多食、多尿等癥狀，遂就診于我院門診，查空腹血糖9.2 mmol/L，行OGTT試驗后，診斷為2型糖尿病，經(jīng)住院治療，血糖控制基本正常后出院。出院后糖尿病飲食、體育鍛煉同時服用玉蘭降糖膠囊，3粒，3次/日，于1年前停用玉蘭降糖膠囊，自行改服鹽酸小檗堿片，0.3 g，3次/日，近期自測血糖，空腹血糖在6 mmol/L以內(nèi)，餐后2小時血糖在8 mmol/L左右，為進一步了解病情變化，于2018年6月9日收住內(nèi)分泌科。入院后行相關(guān)輔助檢查：隨機血糖5.6 mmol/L；24小時白蛋白排泄率3.94 ug/min，24小時尿蛋白0.054 g/24 h，空腹C-肽1.80 ng/mL，饅頭餐2小時后C-肽6.13 ng/mL，糖化血紅蛋白5.8%，血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、生化無明顯異常。

2 治療經(jīng)過

患者2型糖尿病診斷明確，主管醫(yī)生考慮鹽酸小檗堿并非糖尿病患者常規(guī)降糖藥物選擇，故建議患者先停用鹽酸小檗堿片，在不用任何降糖藥物的情況下監(jiān)測血糖并且完善檢查，以優(yōu)化降糖方案。患者住院期間監(jiān)測血糖結(jié)果，空腹的血糖濃度在在5.6～7.4 mmol/L范圍內(nèi)浮動，餐后的血糖濃度在5.9～9.2 mmol/L范圍內(nèi)浮動?；颊邽槔夏昱裕淇崭寡且丝刂圃?.4～7 mmol/L，餐后2小時血糖控制在4.4～9 mmol/L。該患者在未服用降糖藥的情況下監(jiān)測血糖，基本達標(biāo)。但鑒于患者自覺服用鹽酸小檗堿無任何不適，可以繼續(xù)服用，告知患者每日至少監(jiān)測一次血糖，因鹽酸小檗堿的降糖作用隨著血糖的升高而下降。

3 討 論

3.1 鹽酸小檗堿的降糖作用機制

小檗堿降血糖作用在動物實驗和臨床研究中均得到證實，但因口服吸收差和血藥濃度低，其作用機制還并未被完全闡明。筆者通過查閱文獻總結(jié)黃連素降糖的機制可能有以下幾方面[2-6]：①增強胰島素受體的表達；②促進糖酵解或抑制糖原異生；③改善胰島素抵抗、增強胰島素敏感性；④促進葡萄糖吸收、增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運及消耗；⑤通過調(diào)血脂達到降糖作用；⑥改善胰島β細(xì)胞功能；⑦通過抗氧化達到改善糖尿病的作用；⑧小檗堿產(chǎn)生降糖效果的作用途徑是提高GLP-1的濃度。其中小檗堿的這種促進GLP-1分泌增加的作用有很大概率是通過PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)實現(xiàn)的。此外，小檗堿也可提高合成GLP-1的上游基因（胰高血糖素原）和胰高血糖素原后轉(zhuǎn)化的過過程，進而使GLP-1的生物合成量增加[7-8]。

3.2 鹽酸小檗堿降糖效果

石利天[9]等通過觀察68例2型糖尿病患者及20例的血糖水平正常者口服小檗堿，在治療后患者的血糖水平顯著減低，總有效率為86.8%，對于正常者來說，不會顯著影響血糖水平。陳德元[10]研究運用小檗堿療法治療糖尿病，第1周100 mg，每天三次，不良反應(yīng)消失時，從第2周起加到300 mg，每天三次，對比治療前后的胰島素、空腹血糖以及餐后2h的血糖水平均有顯著降低，對比治療之前的現(xiàn)象數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學(xué)方面意義。該患者服用鹽酸小檗堿片0.3 g，3次/日，未訴任何不適，且入院糖化血紅蛋白為5.8%，說明患者院外至少三個月的血糖控制情況是很好的，住院期間停用小檗堿后監(jiān)測血糖基本是達標(biāo)，化驗胰島功能，2小時C-肽約為空腹C-肽的4倍，說明其胰島功能還是良好的。建議患者在飲食控制結(jié)合適量運動控制血糖。

3.3 鹽酸小檗堿用于降糖的安全性

目前臨床常用的磺脲類及雙胍類降糖類藥物均對肝臟有程度不均等的損傷，而其他類的胰島素增敏劑，例如曲格列酮，會導(dǎo)致重度肝損傷，美國和歐洲相繼禁用。但是有關(guān)小檗堿長時間使用的不良反應(yīng)報道較少[11]，李梅愛等[12]通過研究表明對于脂多糖（LPS）造成的肝臟損害，小檗堿可以緩解，其作用機理可能是通過抑制LPS誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子（TNF-α）的釋放，進而緩解肝組織脂質(zhì)過氧化狀況，并能夠?qū)Ω渭?xì)胞的線粒體進行保護。經(jīng)小檗堿治療之后患者體內(nèi)的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶濃度、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶濃度等各項相關(guān)指標(biāo)都有明顯的降低（P＜0.001）[13]。通過臨床觀察，小檗堿在治療早起糖尿病和腎病方面有著顯著療效，在治療前后的尿白蛋白排泄率方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），這些現(xiàn)象說明小檗堿確實能夠起到保護腎功能的效果，在治療早起糖尿病腎病方面有明顯效果[14-15]。

綜上所述，發(fā)現(xiàn)小檗堿的降糖的作用機制較多，單用或聯(lián)合應(yīng)用小檗堿都起到一定程度的降糖效果，但也有實驗結(jié)果表明小檗堿的降糖作用隨著葡萄糖濃度的升高而降低，提示小檗堿在臨床上應(yīng)主要應(yīng)用于糖耐量異常（IGT）和輕度高血糖的病人。對于該患者，建議其在繼續(xù)服用小檗堿降糖期間需監(jiān)測血糖，若降糖效果不良可以考慮聯(lián)合降糖治療或調(diào)整降糖藥物。