孫 哲

（兵器工業(yè)北京北方醫(yī)院，北京 100089）

1 背 景

1.1 老藥新用在藥物研發(fā)方面的優(yōu)點(diǎn)

新藥的研發(fā)是一個(gè)費(fèi)時(shí)費(fèi)力、昂貴和高風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。根據(jù)某研究小組的一份報(bào)告[1]，開發(fā)一種新藥通常需要10～15年的時(shí)間。據(jù)美國(guó)PhRMA報(bào)告顯示[2]，藥物研發(fā)投入也在逐步增加。藥物再利用，又稱老藥新用，是指用現(xiàn)有的藥物治療一些新的疾病，是為現(xiàn)有藥物尋找新適應(yīng)癥，具有高效、低成本的特點(diǎn)，也能極大的降低治療費(fèi)用。在時(shí)間成本上，由于生物信息學(xué)知識(shí)和大數(shù)據(jù)的快速增長(zhǎng)，老藥新用能顯著降低藥物開發(fā)過(guò)程的時(shí)間成本，研究人員平均只需要1～2年的時(shí)間來(lái)確定新的藥物靶點(diǎn)。從經(jīng)濟(jì)角度出發(fā)，老藥新用所需的研究成本也顯著降低，據(jù)某研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，使用藥物再利用策略開發(fā)新藥只需16億美元，而傳統(tǒng)的成本為120億美元[3]，因此，藥物再利用為許多國(guó)家提供了以較低的投資開發(fā)藥物的機(jī)會(huì)。

1.2 老藥新用的開發(fā)實(shí)例

老藥新用，是臨床對(duì)藥理機(jī)制深度挖掘的一種創(chuàng)新，其作為藥物開發(fā)策略越來(lái)越受到重視，并由此誕生了大量的新適應(yīng)癥藥物。如基于藥物副作用進(jìn)行開發(fā)的藥物，如達(dá)泊西汀，非那雄胺等；基于已有作用機(jī)制進(jìn)行開發(fā)的藥物，如度洛西汀、沙利度胺等；基于基因組、藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)通路分析進(jìn)行開發(fā)的藥物，如舒尼替尼等。這些藥物的重新開發(fā)利用，解決了臨床用藥的一系列難題。

以沙利度胺的再利用為例，20世紀(jì)50年代，沙利度胺因其在最初的適應(yīng)癥——治療孕吐導(dǎo)致海豹肢而聲譽(yù)不佳。1964年，一位麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑（ENL）患者因嚴(yán)重疼痛而幾個(gè)星期持續(xù)失眠，但當(dāng)時(shí)接診的馬塞大學(xué)醫(yī)院極度缺藥，沙利度胺是醫(yī)院僅有的鎮(zhèn)靜類藥物，Jacob Sheskin博士給其處方了沙利度胺。幾周后，患者不僅奇跡般地治愈了失眠，而且也治愈了麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑疼痛，因此沙利度胺作為唯一一款治療ENL的藥物引起了世界衛(wèi)生組織的關(guān)注。世界衛(wèi)生組織對(duì)4552例患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，約有99%的患者在2周內(nèi)病情獲得完全緩解。隨后的機(jī)制研究表明，沙利度胺是一種有效的腫瘤壞死因子α抑制劑，具有抗血管生成特性。

1.3 臨床上常見的老藥新用實(shí)例

臨床上典型的老藥新用實(shí)例為阿司匹林和二甲雙胍，阿司匹林原本是解熱、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕藥，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)它還具有降低血液黏稠度等作用，可用來(lái)防治心肌梗死等病癥，阿司匹林在結(jié)直腸癌、肝癌、腫瘤、感染病、神經(jīng)性疾病、心腦血管早期急性呼吸窘迫綜合征、女性不孕癥和習(xí)慣性流產(chǎn)等諸多方面均有療效。二甲雙胍是治療2型糖尿病最常用的藥物。近年來(lái)，除了降血糖外，某些已經(jīng)發(fā)表的研究證據(jù)表明，二甲雙胍還有一些潛在的作用，如抗腫瘤效果，延緩衰老的效果，心血管保護(hù)作用、神經(jīng)保護(hù)作用或選擇性治療多囊卵巢綜合征。但是，二甲雙胍的潛在的適應(yīng)癥是否存在于非糖尿病患者中，遺傳因素是否對(duì)二甲雙胍的作用有影響等問題尚需要大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

2 思 考

老藥具有經(jīng)證實(shí)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及安全性，因此老藥新用給臨床研究和治療帶來(lái)了方便，但是我們也應(yīng)該看到其存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，主要在安全有效性方面的學(xué)術(shù)依據(jù)和臨床用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)兩方面。老藥新用多是通過(guò)臨床觀察總結(jié)出來(lái)，有些屬于個(gè)案，患者之間存在個(gè)體化差異，因此醫(yī)師、藥師要充分利用循證醫(yī)學(xué)的知識(shí)，充分研究老藥新用的文獻(xiàn)資料，結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、藥理學(xué)、藥物相互作用、不良反應(yīng)、禁忌等深入鉆研，并在用藥過(guò)程中進(jìn)行嚴(yán)密觀察，出現(xiàn)問題及時(shí)停藥和處理。而且需要追根溯源，基因靶點(diǎn)方面的機(jī)制也需要參考。

在臨床上，由于藥品說(shuō)明書的更改需要提供藥品大量的安全性和有效性數(shù)據(jù)，老藥新用的藥品說(shuō)明書的適應(yīng)癥滯后于臨床上的研究和應(yīng)用，很多已經(jīng)得到國(guó)際廣泛共識(shí)并大量用于新適應(yīng)癥的藥物并沒有寫入藥物說(shuō)明書的現(xiàn)象比較普遍。藥品說(shuō)明書是具有法律效力的文書，超適應(yīng)癥使用存在了很大的法律風(fēng)險(xiǎn)。

在實(shí)際工作中，臨床可使用的藥物很多，治療同一種疾病的藥物可多達(dá)十幾種，針對(duì)患者的癥狀，醫(yī)生應(yīng)盡量選擇適應(yīng)癥在藥品說(shuō)明書使用范圍的藥物，如確需老藥新用，也應(yīng)該充分考慮老藥新用的風(fēng)險(xiǎn)和價(jià)值。藥師在審核處方時(shí)，針對(duì)老藥新用，要與醫(yī)師充分溝通，利用循證醫(yī)學(xué)的知識(shí)，充分考慮藥物安全性，并告知患者，在征得患者同意后，由醫(yī)生患者雙重簽字后方可使用，并應(yīng)持續(xù)觀察老藥新用后續(xù)的有效作用和不良反應(yīng)。

因此，雖然老藥新用作為藥物開發(fā)的新策略，具有很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，但是在臨床使用上，所有藥物的使用必須以自身的說(shuō)明書為依據(jù)，超出藥品說(shuō)明書使用范圍的超適應(yīng)癥用藥，醫(yī)師和藥師都應(yīng)該“慎之又慎”。