杜文軒 郭紅丹 吳東陽 李文星

1山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普外科，太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，太原 030001

【提要】 慢性胰腺炎(CP)是我國常見疾病，近年發(fā)病率有上升趨勢。CP患者由于小腸動力障礙、胰酶減少等因素可導(dǎo)致腸腔細(xì)菌數(shù)量增多，結(jié)腸的細(xì)菌移行至小腸，引起小腸細(xì)菌過度生長(SIBO)。近年研究表明SIBO與CP關(guān)系密切，是導(dǎo)致部分CP患者癥狀持續(xù)不能緩解的重要原因。本文就CP患者SIBO的發(fā)病機制、診斷方法及治療的最新研究進展作一綜述。

慢性胰腺炎(CP)是各種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病?；静±硖卣靼ㄒ认賹嵸|(zhì)慢性炎癥損害和間質(zhì)纖維化、胰腺實質(zhì)鈣化、胰管擴張及胰管結(jié)石等改變[1]。CP最常見的臨床表現(xiàn)為慢性腹痛和進行性胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，沒有腹痛情況下也可能發(fā)生PEI，外分泌腺泡細(xì)胞功能喪失引起胰酶分泌減少而導(dǎo)致脂肪瀉、營養(yǎng)不良、維生素缺乏癥和骨質(zhì)疏松等[2]。目前，胰酶替代療法是治療PEI的首選[3]，但即使足量治療，仍有許多患者的脂肪瀉等癥狀不能緩解[4]。近年研究表明小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)與CP關(guān)系密切，是導(dǎo)致部分CP患者癥狀持續(xù)不能緩解的重要原因。SIBO指遠端腸道菌群易位進入小腸，引起小腸內(nèi)細(xì)菌過度生長。SIBO臨床癥狀與CP中PEI癥狀相似，包括腹痛、腹脹、腹瀉、脂肪瀉、營養(yǎng)不良、體重減輕等[5]。本文就CP患者SIBO的發(fā)病機制、診斷方法及治療的最新研究進展作一綜述。

一、CP與SIBO關(guān)系

小腸是人體最重要的消化器官之一，正常情況下，由于胃酸、膽汁、小腸液流量大，小腸蠕動節(jié)奏快，細(xì)菌在繁殖前即被沖洗到遠端回腸及結(jié)腸。此外胰蛋白酶、回盲瓣抗反流等也起著重要作用。小腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量保持穩(wěn)定，保持共生或拮抗關(guān)系，但當(dāng)上述某些機制受損，腸道正常菌群的種類、數(shù)量和比例發(fā)生變化，則可能引發(fā)SIBO。1979年King和Toskes[6]首次研究表明慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎患者有過度細(xì)菌定植于小腸。最近Capurso等[7]針對CP患者中SIBO的患病率進行了系統(tǒng)評價和薈萃分析，納入了包含336例CP患者的9項隨機對照研究，結(jié)果顯示在CP患者中SIBO的患病率為36%。SIBO是CP患者的常見并發(fā)癥，但迄今為止，相關(guān)研究數(shù)量仍然較少。

二、CP患者SIBO發(fā)生機制

1．腸道解剖結(jié)構(gòu)異常：術(shù)后胃腸道解剖結(jié)構(gòu)的改變，如術(shù)后盲襻形成、腸道憩室、瘺管形成、小腸機械性梗阻、短腸綜合征、回盲瓣抗反流作用的減弱或缺失、胃酸分泌減少導(dǎo)致的胃腸內(nèi)pH值升高等均易引起SIBO[8]。過去，SIBO在胃腸道手術(shù)后的患者中很常見，最近研究表明，其在合并胃腸道手術(shù)既往史的CP患者中更常見[9]。Trespi等[9]針對72例CP患者的研究表明，SIBO患病率在沒有胃切除史患者中為17%，在胃切除術(shù)患者中為73%。

2．小腸動力障礙：CP并發(fā)糖尿病神經(jīng)病變患者可伴腸道動力減弱，小腸移行性復(fù)合運動、腸道食物推進速度減慢，使細(xì)菌在小腸內(nèi)長時間停留，過度生長。過度生長的細(xì)菌代謝致腸道氫氣(H2)、甲烷(CH4)增加，H2、CH4可降低小腸消化間期移行性復(fù)合運動(MMC)收縮幅度、小腸轉(zhuǎn)運速度、腸道食物推進速度，形成惡性循環(huán)[10]。同時SIBO產(chǎn)生的CH4可降低血5-羥色胺(5-HT)濃度，而5-HT正是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中對腸道運動、感覺、分泌起促進作用的神經(jīng)遞質(zhì)[11]。此外，由于CP營養(yǎng)吸收不良引起的回腸制動也是小腸動力障礙的原因之一[12]。

3．胰酶分泌減少：CP患者PEI可致蛋白水解酶分泌減少，抑菌作用減弱，同時，食物消化不全也為發(fā)酵菌提供了營養(yǎng)，繼而引發(fā)SIBO產(chǎn)生[9]。

由此可見，既往有胃腸手術(shù)史、并發(fā)糖尿病、營養(yǎng)吸收不良的CP患者SIBO發(fā)病風(fēng)險較高。Kumar等[13]研究表明，SIBO在CP患者中較為常見，尤其是酒精性胰腺炎及糖尿病患者，但其發(fā)生率與患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)及腹部疼痛、胰腺鈣化、胰酶補充劑的使用無明顯關(guān)系。 最近Ni-Chonchubhair等[14]針對CP患者SIBO患病率進行一項研究，結(jié)果表明其SIBO患病率為15%，健康對照組SIBO患病率為0，值得注意的是，CP患者中使用胰酶替代療法的患者(P=0.016)、服用質(zhì)子泵抑制劑患者(P=0.022)、酒精性胰腺炎患者(P=0.023)及無意識體重減輕的患者(P=0.047)SIBO發(fā)病風(fēng)險較高。所以，上述CP患者更應(yīng)注意SIBO的檢測。

三、SIBO的診斷

現(xiàn)有文獻中所采用的CP患者SIBO的診斷方法存在很大差異，且目前尚未找到簡單、準(zhǔn)確、可廣泛應(yīng)用于臨床的診斷方法。小腸液抽吸行細(xì)菌培養(yǎng)被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，但最近對SIBO診斷測試的系統(tǒng)評價[15]顯示SIBO不存在金標(biāo)準(zhǔn)診斷測試，并且所有診斷方法均有局限性。

1．小腸液細(xì)菌培養(yǎng)：空腹8 h后，通過推進式小腸鏡吸取Treitz韌帶以下近端小腸液進行菌落計數(shù)培養(yǎng)，包括厭氧菌和需氧菌培養(yǎng)，當(dāng)小腸內(nèi)容物細(xì)菌數(shù)>105cfu/ml，存在不同數(shù)量的類桿菌、乳酸厭氧菌及腸球菌，即可診斷為SIBO[16]。以此為標(biāo)準(zhǔn)，CP患者SIBO的患病率為50%～77%[17-19]，但該方法具有侵入性，成本高，易被口咽部細(xì)菌污染，需要復(fù)雜的設(shè)備及較高的技術(shù)條件，操作難度較大，且SIBO可能位于遠端小腸，該處細(xì)菌不易采集，故很少使用。

2．氫呼氣試驗(HBT)：HBT是目前應(yīng)用最廣泛的呼氣試驗檢查手段之一，操作簡便，無侵入性。HBT的底物通常為糖類物質(zhì)，如乳果糖、葡萄糖，該檢查在禁食時給予口服一定量試驗底物，若存在SIBO，在底物進入結(jié)腸前即被過度生長的細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生H2，其中14%～21%彌散入血，循環(huán)至肺，由檢測儀測定呼氣中微量H2的存在。(1)乳果糖HBT(LHBT)：通常情況下乳果糖不被小腸吸收，在結(jié)腸被細(xì)菌酵解產(chǎn)生H2，當(dāng)存在SIBO時，部分乳果糖將在小腸內(nèi)被酵解為H2，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①雙峰圖形；②試餐90～180 min內(nèi)H2呼氣值較基線上升≥20 ppm[20]。有報道該方法測得CP患者SIBO患病率為47%～92%[21-24]，該方法靈敏度較高，但特異度較低，假陽性率高。(2)葡萄糖HBT(GHBT)：葡萄糖通常在小腸內(nèi)被完全吸收，SIBO時葡萄糖在吸收前被過度細(xì)菌酵解產(chǎn)生H2，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：試餐后H2呼氣值>20 ppm或較基線上升≥12 ppm[25]。GHBT測得CP患者SIBO患病率為0～40%[14,26-30]，該方法特異度較高，靈敏度較低，因此依靠GHBT可能低估SIBO患病率。因為在進入盲腸前葡萄糖將被完全吸收，GHBT局限性在于它僅評估近端SIBO存在，盡管如此，就特異度及靈敏度而言，該測試仍具有一定優(yōu)勢，羅馬共識指南[31]指出，GHBT是評估SIBO的推薦試驗。

四、CP患者SIBO的治療

目前CP患者SIBO的相關(guān)治療同樣存在局限性，治療原發(fā)病、應(yīng)用抗生素、服用益生菌、調(diào)節(jié)飲食、促進胃腸動力是主要治療手段。由于無法明確SIBO患者中小腸定植的細(xì)菌類型，限制了精準(zhǔn)抗生素選擇，因此幾種不同的抗生素治療方案沒有一種具有可靠的數(shù)據(jù)支持。傳統(tǒng)方法治療SIBO常聯(lián)合使用喹諾酮類藥物與甲硝唑，通常持續(xù)10～14 d。利福昔明是一種腸道非吸收廣譜抗生素，近年來用于治療SIBO，可能對根除SIBO和減輕癥狀有效[32]。Ni-Chonchubhair等[14]報道，GHBT檢測呈陽性的CP患者服用利福昔明400 mg，3次/d，治療10 d，腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀均有緩解。目前尚無關(guān)于CP患者治療后SIBO復(fù)發(fā)的研究，因此仍需大樣本、多中心的臨床對照研究明確各抗生素和癥狀改善之間的關(guān)聯(lián)及量化其復(fù)發(fā)率。

五、結(jié)論與展望

迄今為止，有關(guān)CP患者SIBO的研究報道仍然很少，CP的各診治指南也未提及關(guān)于SIBO的相關(guān)檢查及治療。但現(xiàn)階段的研究表明SIBO是CP患者中一種相當(dāng)常見的疾病，有必要對所有CP患者進行SIBO篩查，尤其是既往有胃腸手術(shù)史、并發(fā)糖尿病、營養(yǎng)吸收不良、酒精性胰腺炎、持續(xù)性脂肪瀉及體重減輕患者，盡管有足夠劑量的胰酶替代療法，仍需及時進行HBT以排除SIBO可能。對于GHBT檢測結(jié)果陽性者及時調(diào)節(jié)飲食并行抗生素治療、服用益生菌、促進胃腸動力，治療后復(fù)查。此外，應(yīng)積極尋找一種簡單、準(zhǔn)確的SIBO診斷方法，制定可靠、有效的治療方案。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入和發(fā)展，對該疾病的認(rèn)識、診斷、治療將取得突破性進展。

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