馬超 邊云 陸建平

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)科，上海 200433

【提要】 腫瘤診治策略需要整合影像學(xué)及多種臨床數(shù)據(jù)。盡管醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)及治療手段有較大進(jìn)步，由于胰腺腫瘤的多樣性、患者間個(gè)體差異及對(duì)治療的反應(yīng)不同，對(duì)胰腺腫瘤的診斷、表征和監(jiān)測(cè)仍存在巨大挑戰(zhàn)。影像學(xué)是臨床上腫瘤評(píng)估最常用手段，其主要依賴于醫(yī)師對(duì)醫(yī)學(xué)影像圖像的視覺判斷，而影像圖像的解釋又可以通過計(jì)算機(jī)分析來加強(qiáng)。未來人工智能(AI)有望在胰腺腫瘤定性解釋方面取得突破，包括監(jiān)測(cè)腫瘤隨時(shí)間的進(jìn)展，判斷腫瘤病理、基因和生物學(xué)行為，預(yù)測(cè)臨床預(yù)后等。AI也可以改變影像檢查及分析的工作流程，提高工作效率。

上世紀(jì)60年代，美國(guó)學(xué)者Ledley首次將數(shù)學(xué)模型引入臨床醫(yī)學(xué)，提出了計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis, CAD)的概念[1]，其工作流程是通過搜集患者一般資料和檢查資料進(jìn)行醫(yī)學(xué)信息量化處理和統(tǒng)計(jì)分析，提高診斷的準(zhǔn)確率。現(xiàn)在人們常說的CAD主要是指基于醫(yī)學(xué)影像學(xué)的傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)。上世紀(jì)90年代以來，模仿人腦神經(jīng)元工作原理的數(shù)學(xué)方法構(gòu)建的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的(artificial neural network，ANN)出現(xiàn) ，已成為當(dāng)前最先進(jìn)的人工智能技術(shù)(artificial intelligence, AI)之一[2]。利用AI從醫(yī)學(xué)影像圖像中提取高通量特征在腫瘤的診斷、表征和預(yù)測(cè)等方面表現(xiàn)出巨大潛力，從而發(fā)展了目前非常流行的影像組學(xué)方法。該方法是2012年由荷蘭學(xué)者Lambin等[3]首次提出，近幾年其概念不斷被完善，即高通量地從影像圖像中提取并分析大量高級(jí)的定量影像學(xué)特征[4-5]。相較于傳統(tǒng)的臨床診斷中醫(yī)師從視覺上解讀醫(yī)學(xué)圖像，影像組學(xué)可深入挖掘出圖像的特征用于提供臨床決策支持。隨著對(duì)ANN研究的深入，2006年Hinton等[6]提出深度學(xué)習(xí)(deep learning, DL)方法，其在自動(dòng)駕駛、語音識(shí)別等工業(yè)應(yīng)用中表現(xiàn)出強(qiáng)有力的發(fā)展趨勢(shì)。在醫(yī)學(xué)影像應(yīng)用中，為了實(shí)現(xiàn)影像圖像自動(dòng)特征提取，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network, CNN)方法應(yīng)運(yùn)而生，基于該方法的深度學(xué)習(xí)也已成為人工智能的熱門研究領(lǐng)域之一[7]。影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)都是AI的應(yīng)用范疇，其在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出早期CAD系統(tǒng)所解決的范圍，能夠無創(chuàng)性地用于腫瘤診斷、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)等。2019年Bi等[8]詳細(xì)介紹了AI在4類腫瘤疾病(肺部、頭部、乳腺、前列腺)影像應(yīng)用中的主要發(fā)現(xiàn)，指出在推動(dòng)AI臨床應(yīng)用及影響未來癌癥治療方面，各方的合作越來越緊密。

一、AI在胰腺腫瘤中的輔助診斷

腫塊型慢性胰腺炎和胰腺癌具有類似的臨床及影像特征，兩者鑒別仍是難題。依靠超聲引導(dǎo)下穿刺活檢具有有創(chuàng)性，也存在假陰性的可能。Sǎftoiu等[9]基于多中心超聲內(nèi)鏡彈性成像的ANN分析對(duì)47例腫塊性慢性胰腺炎和211例胰腺癌進(jìn)行鑒別診斷研究，得到的訓(xùn)練集和測(cè)試集準(zhǔn)確率分別為91.14%和84.27%。高綏之[10]通過對(duì)231例胰腺癌術(shù)前CT圖像的1 029個(gè)影像組學(xué)特征進(jìn)行分析，可在術(shù)前準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)(訓(xùn)練建立的放射組學(xué)列線圖模型集和驗(yàn)證集的ROC曲線下面積分別為0.92和0.91)，進(jìn)一步對(duì)其中145例患者的門脈期CT影像組學(xué)特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，建立的模型對(duì)胰腺癌驅(qū)動(dòng)基因KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A的突變情況皆能作出較準(zhǔn)確的分類，ROC曲線下面積(AUC)為0.74～0.87。Hanania等[11]通過術(shù)前CT圖像的360個(gè)影像組學(xué)特征來預(yù)測(cè)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)病理亞型，建立的影像學(xué)標(biāo)記組較單一影像學(xué)特征準(zhǔn)確率大大提高，靈敏度和特異度分別從85%和68%(AUC為0.82)提高到97%和88%(AUC為0.96)。Attiyeh等[12]基于103例分支胰管型IPMN的CT圖像分析研究表明，單純基于影像學(xué)特征模型的預(yù)測(cè)能力已超過臨床數(shù)據(jù)模型(AUC分別為0.76、0.67)；聯(lián)合術(shù)前影像組學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型總體AUC達(dá)到0.79。Permuth等[13]也運(yùn)用影像組學(xué)特征聯(lián)合血漿中miRNA表達(dá)提高預(yù)測(cè)IPMN病理亞型的準(zhǔn)確率(AUC為0.92)。準(zhǔn)確診斷胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasm，PCN)對(duì)避免過度治療(如不必要的手術(shù))具有重要指導(dǎo)意義，尤其是漿液性囊性腫瘤(serous cystic neoplasm，SCN)。一項(xiàng)研究納入了260例手術(shù)切除的PCN，其中包含了102例SCN，術(shù)前正確診斷的SCN僅為31例(30.4%)，超過2/3的SCN患者接受了不必要的手術(shù)，研究者通過提取409個(gè)CT影像學(xué)特征建立診斷模型，顯著提高了SCN診斷率(驗(yàn)證組AUC為0.837)[14]。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, PNEN)需參考Ki-67指數(shù)/核分裂數(shù)及腫瘤尺寸以確定相應(yīng)的診斷與治療策略，也可通過內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺對(duì)腫瘤診斷及分級(jí)。Li等[15]利用CT紋理特征分析發(fā)現(xiàn)偏度、均數(shù)、部分百分位數(shù)等在乏血供PNEN與胰腺癌間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于CT影像的紋理特征參數(shù)也可用于鑒別PNEN與胰腺轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌[16]，以及區(qū)分富血供PNEN與胰腺內(nèi)副脾，其診斷效能高于傳統(tǒng)影像學(xué)分析[17]。

一項(xiàng)研究利用CT圖像紋理特征進(jìn)行PNEN分級(jí)，在結(jié)合熵值和標(biāo)準(zhǔn)CT特征建模后，對(duì)G1、G2/G3級(jí)腫瘤區(qū)分的準(zhǔn)確率為79.3%[18]。另一項(xiàng)基于100例PNEN的CT紋理特征分析可以區(qū)分G1、G2、G3級(jí)腫瘤，其中峰度值診斷G3期腫瘤的AUC為0.924(靈敏度和特異度分別為82%和85%)[19]。雖然上述結(jié)果需要進(jìn)一步前瞻性研究驗(yàn)證，但AI體現(xiàn)出在胰腺腫瘤無創(chuàng)性診斷方面的價(jià)值越來越明顯，將其用于臨床決策中可以減少良性腫瘤的過度治療。

二、AI在胰腺腫瘤中的療效評(píng)估

不同胰腺腫瘤的治療方法往往不同，且患者存在治療反應(yīng)的個(gè)體差異，利用AI研究胰腺腫瘤標(biāo)準(zhǔn)化治療后的生物學(xué)行為及療效具有重要臨床意義。在胰腺癌患者治療療效評(píng)估研究中，Chakraborty等[20]提取了255個(gè)術(shù)前CT圖像特征，對(duì)35例接受吉西他濱新輔助化療后行手術(shù)聯(lián)合吉西他濱輔助化療的患者生存期進(jìn)行預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)基于梯度方向和強(qiáng)度的角度共生矩陣模型對(duì)患者2年期生存期(<2年或>2年)的區(qū)分能力最好(AUC為0.90，準(zhǔn)確率為82.9%)。對(duì)放射治療的胰腺癌患者，治療前CT圖像影像組學(xué)特征模型能較好地預(yù)測(cè)病灶局部控制以及患者總體生存情況[21]。Yun等[22]基于88例胰頭癌患者術(shù)前CT圖像的直方圖和灰度共生矩陣的紋理分析，發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)在復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組中有顯著差異，并且在多變量Cox回歸分析中，多個(gè)參數(shù)(篩選值0和1的標(biāo)準(zhǔn)差、篩選值1.5的對(duì)比度等)與無病生存率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。

三、AI在胰腺腫瘤中的預(yù)后預(yù)測(cè)

越來越多的證據(jù)表明，AI可以通過影像學(xué)特征及模型預(yù)測(cè)胰腺癌患者治療后的生存期。Sandrasegaran等[23]研究了60例不可切除胰腺癌患者的CT紋理特征，發(fā)現(xiàn)陽性像素平均值、峰度、商和偏度與患者總體生存情況相關(guān)。陽性像素平均值>31.625和峰度>0.565的胰腺癌患者有更差的總生存率。峰度值越大表明腫瘤異質(zhì)性越高，其可能影響腫瘤對(duì)全身或局部治療的反應(yīng)能力。Walczak等[24]基于ANN預(yù)測(cè)有無手術(shù)切除的胰腺癌患者術(shù)后7個(gè)月生存率，靈敏度和特異度分別為91%和38%。該方法對(duì)患者和外科醫(yī)師來說都是有價(jià)值的，可以為胰腺癌患者臨床治療策略的選擇提供參考，以提高患者的生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。

四、AI在胰腺腫瘤成像中的發(fā)展前景

傳統(tǒng)影像學(xué)評(píng)估胰腺腫瘤主要依賴于定性特征，如腫瘤密度，強(qiáng)化模式，瘤內(nèi)有無出血、壞死和鈣化，腫瘤邊緣特征，腫瘤與周邊組織的解剖關(guān)系及對(duì)周圍組織的影響。以影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)為代表的AI技術(shù)的發(fā)展，對(duì)圖像特征包括形態(tài)、紋理、強(qiáng)度等信息的挖掘更為豐富和深入，AI量化出人類肉眼無法識(shí)別到的圖像信息，從而加強(qiáng)臨床決策[4,8]。作為無創(chuàng)的手段，在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域?qū)l(fā)揮重要作用。

AI將對(duì)臨床工作流程進(jìn)行優(yōu)化和簡(jiǎn)化。對(duì)于胰腺腫瘤來說，CT、MRI是最為常用的影像檢查手段，AI不僅僅應(yīng)用于疾病診斷[25]，許多臨床環(huán)節(jié)都涉及到影像分析，特別是對(duì)MRI檢查來說，AI應(yīng)用于自動(dòng)化、智能化掃描及標(biāo)準(zhǔn)化診斷報(bào)告生成可大大提高臨床工作效率及質(zhì)量。此外，AI還可以將多個(gè)數(shù)據(jù)流聚合成功能強(qiáng)大的診斷系統(tǒng)，涵蓋影像圖像、基因組學(xué)、病理學(xué)及電子健康檔案等。

AI將優(yōu)化腫瘤分割。在目前的臨床實(shí)踐中，腫瘤通常是手動(dòng)分割而定義的，盡管手動(dòng)分割是目前研究的金標(biāo)準(zhǔn)，但分割結(jié)果的好壞并無評(píng)判或統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[26]。即使熟練的專家在圖像分割中也存在偏倚[27-28]，同時(shí)手動(dòng)圖像分割需花費(fèi)較多時(shí)間和精力。AI具有通過自動(dòng)分割顯著提高腫瘤測(cè)量的效率、重現(xiàn)性和質(zhì)量的潛力。隨著計(jì)算速度的增加和AI算法效率的提高，腫瘤病變的未來分析很可能不需要單獨(dú)的分割步驟，并可通過AI算法直接評(píng)估全身成像數(shù)據(jù)。

AI的應(yīng)用需要多中心大樣本研究結(jié)果來驗(yàn)證。盡管AI在胰腺腫瘤中的大多數(shù)應(yīng)用研究尚未得到有效再現(xiàn)性和普遍性的驗(yàn)證，但結(jié)果已顯示AI在臨床應(yīng)用表現(xiàn)出巨大潛力。AI在胰腺腫瘤應(yīng)用中尚不成熟，從原始圖像的采集到模型建立,有許多問題亟需解決。尤其是現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)大多來源于單一機(jī)構(gòu)，樣本量小且其結(jié)果未得到廣泛驗(yàn)證。另外，圖像來源的異質(zhì)性對(duì)AI在臨床應(yīng)用有一定限制。因此，需要建立統(tǒng)一的成像標(biāo)準(zhǔn)、開展多學(xué)科合作、多中心研究，從而建立精準(zhǔn)的、穩(wěn)定的胰腺腫瘤診斷、預(yù)測(cè)手段，更好地應(yīng)用于臨床和服務(wù)患者。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突