趙 京

食物過敏是食物進(jìn)入機(jī)體致敏后，機(jī)體對(duì)食物抗原產(chǎn)生可重復(fù)出現(xiàn)的異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體生理功能的紊亂和/或組織損傷，進(jìn)而引發(fā)一系列臨床癥狀；食物不耐受與食物過敏不同，它不涉及免疫反應(yīng)，是由包括代謝的、毒性的，藥理的以及未明機(jī)制引起的進(jìn)食后機(jī)體的不適。食物過敏和食物不耐受同屬食物不良反應(yīng)。

近年來食物過敏與哮喘和過敏性鼻炎等呼吸道過敏性疾病相比，發(fā)病率增長更為明顯，被稱為繼哮喘后過敏性疾病發(fā)病的“第二浪潮”[1]。在西方國家，多達(dá)8%的兒童和5%的成年人受到食物過敏的影響[2]。世界過敏組織(WAO)進(jìn)行的一項(xiàng)89個(gè)成員國的調(diào)查顯示，5歲以下兒童食物過敏患病率加拿大、芬蘭和澳大利亞最高，達(dá)11%[3]。美國2011年18歲以下兒童食物過敏率為8%，日本兒童的食物過敏發(fā)生率為4.5%～13.5%[4]。兒童食物過敏相對(duì)成人更常見，發(fā)病率遠(yuǎn)高于成人。

1 中國兒童食物過敏發(fā)病情況報(bào)道

我國兒童食物過敏發(fā)病呈現(xiàn)上升趨勢，重慶單中心同一人群1999年和2009年二次橫斷面研究顯示， 2歲以下兒童經(jīng)食物激發(fā)試驗(yàn)確診食物過敏的檢出率從3.5%上升到了7.7%[5]。全國31個(gè)城市337 560名0～14歲兒童參加的兒童食物過敏問卷調(diào)查，兒童食物過敏家長自我報(bào)告率為5.83%，其中華東及東北最高(分別為7.38%和7.03%)，西北最低(4.35%)[6]。首都兒研所采用隨機(jī)整群抽樣方法，抽取北京城區(qū)13 073名和農(nóng)村7 113名14歲以下兒童進(jìn)行問卷篩查，對(duì)可疑食物過敏兒童再由臨床醫(yī)師進(jìn)行現(xiàn)場調(diào)查，結(jié)果食物過敏患病率城區(qū)兒童為3.24%，農(nóng)村兒童為1.07%，城區(qū)顯著高于農(nóng)村(χ2=89.743，P<0.001)，城市和農(nóng)村兒童主要食物過敏原是水果[7]。

2016年中國疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心組織了一次0～24月齡嬰幼兒過敏性疾病癥狀的流行病學(xué)調(diào)查，采用整群抽樣的方法在全國33個(gè)城市的城區(qū)隨機(jī)選擇一個(gè)社區(qū)作為樣本，對(duì)0～24月齡嬰幼兒母親進(jìn)行面對(duì)面問卷調(diào)查；在收回的10 693份有效問卷中，嬰幼兒家長報(bào)告其子女曾發(fā)生或正在發(fā)生過敏性疾病癥狀的比例為40.9%，過敏性疾病各癥狀的現(xiàn)患率為12.3%；在這組調(diào)查對(duì)象中被醫(yī)生臨床診斷為食物過敏人數(shù)263例(2.5%)[8]。上海社區(qū)0～36月齡嬰幼兒食物過敏的檢出率為9.82%，其食物過敏診斷依據(jù)是病史、血清特異性IgE、食物回避試驗(yàn)和食物激發(fā)試驗(yàn)。0～12月齡嬰兒患病率11.51%，13～24月齡嬰兒患病率7.46%，25～36月齡嬰兒患病率2.56%，隨著年齡增長，食物過敏患病率明顯下降[9]。在重慶、珠海和杭州三城市調(diào)查中2歲以下嬰幼兒主要過敏食物是牛奶和雞蛋，其他地區(qū)檢出的過敏食物為雞蛋第一位，牛奶第二位。

食物過敏的自然病程通常開始于2歲前，有些食物，像牛奶、雞蛋過敏常持續(xù)至兒童期或青春期；花生和樹堅(jiān)果、小麥過敏可能持續(xù)至成人期。食物過敏是過敏歷程的早期階段，食物過敏的胃腸道癥狀和特應(yīng)性皮炎是兒童過敏歷程的早期癥狀，抑或通過減輕對(duì)食物過敏原的致敏作用，可以抑制過敏反應(yīng)的進(jìn)程，減少其他過敏性疾病的發(fā)生[4]。

食物過敏的發(fā)病率報(bào)道的出入很大且與很多因素有關(guān)。除了食物過敏的臨床表現(xiàn)多樣性，嚴(yán)重程度不一，可累及多個(gè)器官系統(tǒng)外，各個(gè)調(diào)查采用的調(diào)查方法也不同(自報(bào)，激發(fā)試驗(yàn)等)， 采用的“過敏”定義不同或僅限于特定的研究人群(如不同年齡組)、特定的食物(牛奶、雞蛋等等)、特定地域、飲食習(xí)慣、種族等等。中國目前大多數(shù)調(diào)查為問卷加臨床診斷形式，所得食物過敏率明顯高于食物激發(fā)試驗(yàn)確診的過敏率。

2 食物過敏診斷的現(xiàn)狀及進(jìn)展

食物過敏的癥狀有輕有重，可單獨(dú)影響一個(gè)器官，也可在多個(gè)器官同時(shí)出現(xiàn)。常見食物過敏的臨床分類包括：新生兒和嬰兒胃腸道過敏；與食物過敏相關(guān)的嬰兒特應(yīng)性皮炎；速發(fā)型食物過敏及兩個(gè)特殊形式的食物過敏：食物依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)(FDEIA)和口腔過敏綜合征(OAS)[4]。食物過敏發(fā)病機(jī)制包括IgE介導(dǎo)的速發(fā)型免疫反應(yīng)和非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，以及兩者共同介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。食物過敏隨著年齡的增長，過敏食物的種類和嚴(yán)重程度會(huì)出現(xiàn)變化，這些都增加了臨床診斷難度。目前我國兒童食物過敏診斷過度和不足(或者說是不認(rèn)識(shí))共存，且過度為主，尤其是牛奶過敏[10]。

食物過敏診斷包括詳細(xì)病史，皮膚過敏原點(diǎn)刺，血清食物特異性IgE(sIgE)檢測和食物激發(fā)試驗(yàn)。必須強(qiáng)調(diào)的是皮膚點(diǎn)刺和sIgE檢測僅適用于IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的診斷。

2.1 病史

和任何疾病一樣，病史的采集非常重要，尤其在目前尚缺乏特異性診斷手段的情況下。除了詢問家族史，食物來源和攝取量，臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、頻率和嚴(yán)重程度等，重點(diǎn)要詢問的是每次進(jìn)食相同的食物，癥狀是否會(huì)反復(fù)出現(xiàn)；臨床癥狀與食物有明確的關(guān)聯(lián)度的病史，對(duì)診斷有一定價(jià)值。由IgE介導(dǎo)的速發(fā)型食物過敏比較容易提供清楚的病史，實(shí)際上在有可疑食物過敏病史的患者中，僅30%通過食物激發(fā)試驗(yàn)確診為食物過敏。

2.2 IgE介導(dǎo)食物過敏的特異性診斷

IgE介導(dǎo)食物過敏反應(yīng)的檢測包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)、血清特異性IgE測定及點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的新鮮食物點(diǎn)刺和過敏原組分檢測。

SPT操作方法簡單，靈敏度高，成本低，但食物浸液試劑中有效抗原成分保存時(shí)間短，且國內(nèi)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的點(diǎn)刺液。食物點(diǎn)刺試驗(yàn)陰性預(yù)測值超過90%[11]，皮試陰性結(jié)果可以排除90%～95%的由IgE介導(dǎo)的食物過敏[4]，但不能排除非IgE介導(dǎo)的食物過敏診斷。由于嬰兒對(duì)SPT反應(yīng)較弱，因此SPT陰性的嬰兒實(shí)際上可能會(huì)出現(xiàn)癥狀[12-13]。皮試陽性結(jié)果需要結(jié)合臨床癥狀方有診斷價(jià)值。推薦采用新鮮蔬菜和水果進(jìn)行SPT，它可以明顯提高皮膚過敏原點(diǎn)刺的靈敏度，優(yōu)于血清特異性IgE檢測，提高皮膚點(diǎn)刺的診斷價(jià)值[14]。

食物sIgE測定敏感度高但特異性有限，不能排除交叉反應(yīng)引起sIgE升高。診斷食物過敏時(shí)應(yīng)該采用全定量檢測，檢測結(jié)果sIgE濃度越高，預(yù)測發(fā)生食物過敏的可能性越大。但目前有批準(zhǔn)文號(hào)的食物過敏原檢測試劑遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了檢測繁多過敏食物的臨床需求，使其臨床應(yīng)用受到一定限制。

需要強(qiáng)調(diào)的是SPT陽性和血清中檢測到sIgE僅代表機(jī)體的致敏狀態(tài)，不一定出現(xiàn)臨床過敏癥狀[15]。

食物過敏原組分檢測(component resolved diagnosis，CRD)提高了血清sIgE檢測的靈敏度，它將食物過敏原中的致敏蛋白組分區(qū)分提取，區(qū)分交叉反應(yīng)，找出特異性的過敏組分。組分檢測方法可區(qū)分是致敏、真正的過敏還是只是交叉反應(yīng)引起的IgE陽性結(jié)果，也可以幫助預(yù)測反應(yīng)的嚴(yán)重程度。通過組分檢測可以提供更精確的食物過敏診斷，減少食物激發(fā)試驗(yàn)的必要性。食物組分檢測是定量檢測，敏感度高、特異性強(qiáng)，是成熟的檢測方法，但目前尚未在中國上市。

對(duì)于IgE介導(dǎo)食物過敏反應(yīng)的檢測不能確診，或懷疑非IgE介導(dǎo)的食物過敏可進(jìn)行食物規(guī)避試驗(yàn)。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的兒童，根據(jù)臨床病史和過敏原檢測(SPT和/或sIgE)每種可疑過敏的食物，嚴(yán)格規(guī)避2～4周并仔細(xì)監(jiān)測和評(píng)估避食的結(jié)果[16]。國內(nèi)對(duì)于食物規(guī)避再引入試驗(yàn)沒有可遵循的共識(shí)或指南，主要是根據(jù)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，需要進(jìn)一步制定相應(yīng)的規(guī)范以指導(dǎo)臨床正確進(jìn)行試驗(yàn)及結(jié)果判斷。

2.3 食物激發(fā)試驗(yàn)

口服食物激發(fā)試驗(yàn)(oral food challenge，OFC)包括雙盲安慰劑對(duì)照口服食物激發(fā)試驗(yàn)(DBPCFC)、單盲口服食物激發(fā)試驗(yàn)、開放性口服食物激發(fā)試驗(yàn)。DBPCFC是確診食物過敏的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于激發(fā)試驗(yàn)對(duì)試驗(yàn)人員、試驗(yàn)設(shè)備以及醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)性要求較高，有發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且沒有臨床收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，其開展受到很大局限，目前中國開展食物激發(fā)試驗(yàn)的醫(yī)院寥寥無幾。

2.4 嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)

嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)(BAT)是一種評(píng)估嗜堿性粒細(xì)胞在過敏原刺激下活化功能的試驗(yàn)，已被用于研究多種食物過敏，敏感性為77%～98%、特異性為58%～100%。BAT需要大約1 ml的新鮮血液，在采血后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)通過流式細(xì)胞術(shù)檢測嗜堿性粒細(xì)胞表面CD63、CD203c等活化標(biāo)志物的表達(dá)，可幫助預(yù)測食物過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度、過敏原閾值和長期預(yù)后，也是監(jiān)測食物脫敏治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

BAT可以在很大程度上取代食物激發(fā)試驗(yàn)，減小風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床期待。但由于需要新鮮血液以及操作技術(shù)的復(fù)雜，并需要實(shí)驗(yàn)程序和數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)化，以及對(duì)多種食品的臨床檢測驗(yàn)證，必須得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，才能最終應(yīng)用于臨床實(shí)踐，目前還有很多工作需要去完善。

2.5 抗原特異性IgG4抗體

國內(nèi)外各種臨床指南均強(qiáng)調(diào)IgG檢測不能作為篩查和診斷食物過敏的方法[16-17]，很多沒有食物過敏的人檢測食物特異性IgG4結(jié)果陽性。僅根據(jù)此項(xiàng)結(jié)果診斷食物過敏，會(huì)造成不必要的避食，并導(dǎo)致兒童健康損害。

3 食物過敏的治療管理

對(duì)于長期存在食物過敏的嬰幼兒，最佳的治療管理方法是食物規(guī)避以及脫敏治療。食物過敏的生物靶向治療也在進(jìn)行中。

3.1 食物規(guī)避

食物規(guī)避是治療食物過敏的最有效的方式，是管理食物過敏的關(guān)鍵干預(yù)措施，可以完全或幾乎完全緩解癥狀。但由于目前診斷食物過敏的種種誤區(qū)和錯(cuò)誤解讀，使食物規(guī)避處于無意識(shí)規(guī)避或者過度規(guī)避的現(xiàn)狀。

對(duì)于牛奶過敏的嬰幼兒，應(yīng)回避牛奶蛋白。母乳喂養(yǎng)者繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，母親回避牛奶及其制品，不必回避其他沒有確定嬰兒過敏的蛋白質(zhì)食物。配方奶喂養(yǎng)者以低過敏源性配方替代。對(duì)于雞蛋過敏的嬰幼兒，應(yīng)回避還是早期添加尚存在一定爭議。

6項(xiàng)關(guān)于濕疹嬰幼兒與非濕疹嬰幼兒早期攝入生雞蛋或者熟雞蛋的效應(yīng)進(jìn)行了研究[18-23]，結(jié)果顯示：對(duì)于濕疹嬰兒，早期添加生雞蛋對(duì)誘導(dǎo)雞蛋耐受有幫助，4～6個(gè)月添加熟雞蛋可以降低雞蛋過敏的發(fā)生率；對(duì)于非濕疹嬰兒，一項(xiàng)研究表明4～6個(gè)月添加生雞蛋可以降低雞蛋過敏的發(fā)生率，而另兩項(xiàng)研究表明，早期添加生雞蛋對(duì)降低雞蛋過敏發(fā)生率無意義。6個(gè)月前添加花生和熟雞蛋有助于降低過敏的發(fā)生，而早期添加牛奶，芝麻，鱈魚和小麥則沒有預(yù)防過敏的作用。

2015年英國一項(xiàng)研究花生的添加對(duì)食物過敏的影響試驗(yàn)將640名4～11月齡有濕疹或雞蛋過敏的兒童進(jìn)行SPT后分組，5歲時(shí)顯示早期食用花生可顯著降低過敏高危兒發(fā)生花生過敏的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

2018年發(fā)表的新加坡的GUSTO隊(duì)列研究共隨訪1 152名亞洲母親及嬰兒，分別在10月齡前后給予常見的過敏食物：雞蛋，牛奶和花生。在18月齡和36月齡時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)10月齡后才攝入雞蛋，牛奶和花生的嬰兒，其食物過敏的發(fā)生率和在10月齡前攝入雞蛋，牛奶和花生的嬰兒并無顯著差異(P>0.05)。該研究表明：延遲食物引入并沒有增加過敏發(fā)生率；食物過敏與嬰兒時(shí)期食物引入時(shí)間無關(guān)，食物的早期引入并不適用于所有地區(qū)[25]。

食物過敏有一定的自然進(jìn)程，研究表明大多數(shù)食物過敏的兒童隨著年齡的增長和免疫機(jī)制發(fā)育完全，最終會(huì)對(duì)牛奶、雞蛋、小麥和大豆產(chǎn)生食物耐受，相比之下，對(duì)魚、貝類和花生的過敏是持續(xù)的[26-27]。因此，EAACI建議對(duì)牛奶或雞蛋過敏的兒童，應(yīng)每6～12個(gè)月重新評(píng)估其食物過敏的情況[16]。中國嬰幼兒牛奶診治共識(shí)建議：在決定是否恢復(fù)常規(guī)飲食前應(yīng)進(jìn)行再評(píng)估，包括SPT或sIgE，牛奶蛋白激發(fā)試驗(yàn)，對(duì)于sIgE仍處于高水平的重癥牛奶過敏患兒，建議繼續(xù)飲食回避[17]。

3.2 食物脫敏

食物脫敏是通過一定方式，在安全范圍內(nèi)，逐漸增加患兒接觸過敏原的劑量，提高其對(duì)過敏原的反應(yīng)閾值，最終達(dá)到免疫耐受的目的。目前在國際上可以用于臨床治療的常用食物脫敏方法包括口服免疫治療(oral immunotherapy,OIT)、舌下免疫治療(sublingual immunotherapy,SLIT)、經(jīng)皮免疫治療(epicutaneous immunotherapy,EIT)。對(duì)于持續(xù)性牛奶、雞蛋或花生過敏的兒童應(yīng)該從4～5歲時(shí)推薦OIT作為一種治療選擇，以提高反應(yīng)閾值，但治療中斷后，OIT的有效性不能保證。中國有些醫(yī)院正在進(jìn)行這方面的研究，目前尚沒有應(yīng)用于臨床的可實(shí)行的食物脫敏治療方案

3.3 奧馬珠單抗

OIT相對(duì)于SLIT、EIT來說，有效性更高，但安全性差，容易發(fā)生不良反應(yīng)，因此，對(duì)于食物過敏的治療有賴尋找新的生物免疫制劑。奧馬珠單抗是一種重組人源化抗IgE單克隆抗體，它可以結(jié)合細(xì)胞膜表面或者血清中的游離IgE,形成小的免疫復(fù)合物而被機(jī)體清除出體外，也可以阻斷IgE與受體結(jié)合，從而耗盡IgE。對(duì)于治療IgE介導(dǎo)的多種食物過敏安全、高效，可以快速減敏，加快免疫治療的速度，提高安全性并且具有遠(yuǎn)期療效，對(duì)于多重致敏的患者效果甚佳。國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)用于6歲以上兒童的中重度哮喘，但尚未有兒童醫(yī)院開展相關(guān)食物過敏的治療。

其他一些新的食物過敏治療方法包括益生菌治療、聯(lián)合治療(OIT聯(lián)合益生菌治療)、繼貫治療、中醫(yī)中藥治療等臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。

4 總結(jié)

食物過敏是嬰幼兒常見的變態(tài)反應(yīng)性疾病，可單獨(dú)或同時(shí)累及皮膚、呼吸道、消化道以及出現(xiàn)危及生命的急性嚴(yán)重過敏反應(yīng)。目前臨床上缺乏安全、快速、高效的診斷食物過敏的方法。DBPCFC是診斷食物過敏的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其發(fā)生急性過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高，無法在大多數(shù)醫(yī)院普及開展。CRD以及BAT等新的檢測方法安全高效，可以減少OFC的需求，但由于注冊(cè)和技術(shù)方面的問題未能用于臨床。食物規(guī)避和脫敏治療是目前臨床上有效治療食物過敏的方法，但是不合理的食物規(guī)避會(huì)使患兒因缺乏生長必須的營養(yǎng)物質(zhì)而造成營養(yǎng)不良和身材矮小。食物脫敏治療最佳劑量和給藥頻率及療程也存在個(gè)體差異，現(xiàn)階段國內(nèi)缺乏規(guī)范化的治療方案。一些新的治療方法包括免疫抑制劑奧馬珠單抗以及聯(lián)合治療和繼貫治療前景廣闊，但尚處于試驗(yàn)研究階段。