趙麗艷 趙忠鵬 程艷芹 李明春

中藥就是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，用于預(yù)防、治療疾病并具有康復(fù)與保健作用的物質(zhì)。中藥主要來源于天然藥及其加工品，包括植物藥、動物藥、礦物藥及部分化學(xué)、生物制品類藥物。由于中藥以植物藥居多，故有“諸藥以草為本”的說法。近年來，隨著公眾對健康的關(guān)注度日益增加，對傳統(tǒng)中藥及相關(guān)保健品的需求也明顯增加，這些藥物和保健品導(dǎo)致肝損傷的報道也逐漸增多。

1 藥物性肝損傷的流行病學(xué)現(xiàn)狀

根據(jù)對CNKI數(shù)據(jù)庫中文獻(xiàn)的分析，2003—2010年文獻(xiàn)報道的11 261例藥物性肝損傷患者中，致病藥物為中藥者占15.43%，而2011—2018年的12 547例藥物性肝損傷患者中，中藥所致者占比上升到21.85%。在美國的一些報道中，植物藥/膳食補(bǔ)充劑已成為藥物性肝損傷的第二大常見原因。2014年美國胃腸病學(xué)協(xié)會(American College of Gastroenterology，ACG)發(fā)布的全球首個藥物性肝損傷臨床實(shí)踐指南指出，植物藥/膳食補(bǔ)充劑是導(dǎo)致藥物性肝損傷的重要原因；我國中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會(Chinese Society of Hepatology，CMA)于2015年發(fā)布中國首部藥物性肝損傷診治指南、中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會和中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥分會于2016年發(fā)布中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南，中藥及相關(guān)保健品導(dǎo)致的藥物性肝損傷已不容忽視。

肝臟毒物長期作用于肝臟，可導(dǎo)致慢性肝炎、急性肝衰竭等。根據(jù)文獻(xiàn)報告中有關(guān)肝昏迷、致癌、死亡以及肝功能異常、黃疸和肝腫大、縮小、肝細(xì)胞變性、壞死等病理改變者，皆判為藥物性肝損傷。中藥及相關(guān)保健品導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生率很難估計，大多只能統(tǒng)計中藥及相關(guān)保健品在所有導(dǎo)致藥物性肝損傷病因中的構(gòu)成比。中藥及相關(guān)保健品在不同國家/地區(qū)及不同時期消費(fèi)情況不同，因此在藥物性肝損傷病因中所占的比例有較大差距。2005年Andrade等報道[1]對西班牙1994—2004年藥物性肝損傷協(xié)作網(wǎng)注冊病例的分析結(jié)果顯示，藥物性肝損傷的估算發(fā)生率約為每年(34.2±10.7)/10萬，其中草藥占病因的2%。冰島2010—2011年的調(diào)查顯示[2-3]，在普通居民中藥物性肝損傷的發(fā)生率為19.1/10萬，其中因保健品所致者占16%。美國藥物性肝損傷協(xié)作網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫[4]數(shù)據(jù)顯示，從2003年起，植物藥/膳食補(bǔ)充劑導(dǎo)致的藥物性肝損傷逐年增長。在我國，中藥是臨床廣泛應(yīng)用的藥物，中藥相關(guān)保健品的應(yīng)用也逐年增多。據(jù)中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會典型樣本城市零售藥店銷售統(tǒng)計[5]，2016年零售藥店完成的銷售額中，中成藥銷售額占27.3%，中藥飲片占6.9%，中藥相關(guān)食品(含保健食品)占11.6%。我國中藥及相關(guān)保健品在藥物性肝損傷的病因中所占比例可能會高于歐美國家。我國一項(xiàng)藥物性肝損傷文獻(xiàn)研究中[6]，24 112例患者的病因中植物藥/膳食補(bǔ)充劑占18.6%，是引起藥物性肝損傷的第2位原因。

2 中藥有效成分與肝損傷的關(guān)系

有關(guān)中藥有效成分與肝損傷的關(guān)系已有報道。如丁濤[7]研究認(rèn)為，生物堿類、苷類、毒蛋白類、萜類及內(nèi)酯類以及金屬類中藥，其毒性的發(fā)生率比較集中。宋秉智等[8]研究、分析了55種中藥，含有生物堿類成分者為16種，苷類20種，萜類8種，內(nèi)酯類3種，金屬類4種，蛋白類3種，沒有成分記載的10種，其中，含有堿類、苷類成分的藥物性肝病發(fā)生率明顯高于含有其他成分的藥物。中藥及相關(guān)保健品導(dǎo)致肝損傷發(fā)生率增加的主要原因之一，就是常被公眾認(rèn)為是安全的。在美國，草藥被認(rèn)為是“天然的”，屬于膳食補(bǔ)充劑，59%的美國成年人認(rèn)為中藥是安全的[9]，國家對其監(jiān)管也非常有限。日本一項(xiàng)保健食品和民間偏方應(yīng)用的調(diào)查中[10]，421名回應(yīng)者中326名(72.3%)曾有以增進(jìn)健康、美容和治療慢性病為目的而服用保健食品或民間偏方的經(jīng)歷。在我國香港的一項(xiàng)調(diào)查中，91%的香港居民認(rèn)為中藥是安全的[11]?？梢?，中藥及相關(guān)保健品使用中的一些潛在風(fēng)險常不為人知。

一些草藥形態(tài)或名稱容易混淆，導(dǎo)致其使用時常被誤用。在中藥相關(guān)肝損傷中，最典型的是民間常把含有吡咯生物堿的菊科土三七誤認(rèn)為是不含吡咯生物堿的五加科三七而泡酒或煎服，導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征。在我國，土三七是導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征的主要病因，占50.0%～88.6%[12]，而且?guī)缀鯚o一例外均為非處方性民間誤用。一些中藥常被認(rèn)為屬保健品而被濫用。例如，何首烏常被認(rèn)為是傳統(tǒng)安全無毒的滋補(bǔ)品，在民間廣泛應(yīng)用。但目前該藥已成為我國中藥相關(guān)藥物性肝損傷中最常見的原因之一。許成勇等[13]調(diào)查了2007年1月至2016年12月5 710例可疑藥物性肝損傷的患者，其中152例在肝功能異常前曾服用過何首烏，經(jīng)因果關(guān)系評價，最終確定145例與何首烏有關(guān)，是中藥相關(guān)藥物性肝損傷病因之首。近年來，江蘇一些地區(qū)居民中流行黑骨藤浸酒治病保健，但2014年11月至2015年12月南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院就收治了22例黑骨藤相關(guān)藥物性肝損傷患者[14]。

中藥尤其是飲片類，不像化學(xué)藥物有一定規(guī)格，容易超量使用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)許多中藥的肝毒性與劑量相關(guān)。Maddukuri等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，治療慢性肝病常用的中藥處方小柴胡湯和龍膽瀉肝湯中柴胡的劑量超過19 g即有導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險。宋海波[16-17]根據(jù)ADR病例報告中補(bǔ)骨脂日服劑量的分層分析發(fā)現(xiàn)，在補(bǔ)骨脂相關(guān)的肝損傷患者中，日服劑量≥4 g和＞2 g～＜4 g患者的構(gòu)成比分別為日服用劑量≤2 g患者的4.74倍和2.61倍，顯示肝損傷風(fēng)險與劑量呈正相關(guān)。張樂[18]的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，制首烏中易感物質(zhì)順式二苯乙烯苷含量與制首烏特異質(zhì)肝損傷存在一定的量-毒關(guān)系。為了防范何首烏引起的肝損傷，2014年7月9日國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布規(guī)定，保健食品中生何首烏每日用量不得超過1.5 g，制何首烏每日用量不得超為3.0 g，且不宜長期服用。中藥的炮制等制備工藝也是影響肝毒性的重要因素。例如，制何首烏傳統(tǒng)方法需“九蒸九曬”與水提工藝，二苯乙烯苷含量較低，很少引起肝損傷；如果改用醇提工藝等，可導(dǎo)致二苯乙烯苷含量增加，從而加重肝損傷。劉舒凌[19]的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，生吳茱萸可導(dǎo)致小鼠ALT和AST升高，而經(jīng)甘草或鹽炮制可減輕其肝毒性。公眾往往對生藥和炮制藥不能分清，導(dǎo)致肝毒性風(fēng)險增加。

另外，中成藥引起的肝損傷也有報道。如中成藥壯骨關(guān)節(jié)丸、消銀片、克銀丸、銀屑散、增生平及治療皮膚病、骨關(guān)節(jié)病、甲亢及其他疾病的中藥湯劑，有報道稱[20-22]，近10年來壯骨關(guān)節(jié)丸引起肝損害13例，消銀片5例，銀屑散3例，增生平1例。其引起肝臟損傷的機(jī)制一般認(rèn)為是因用量或用法不當(dāng)而引起，但其機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。中藥之間以及中藥與化學(xué)藥物之間也可能發(fā)生相互作用，使肝毒性增加。黑升麻、山竹果、綠茶等至少37類HDS可作用于CYP酶，可能與其他作用于CYP酶的薌發(fā)生相互作用；一些HDS與化學(xué)薌間相互作用也有可能導(dǎo)致對肝臟有毒性的化合物，導(dǎo)致藥物性肝損傷發(fā)生的風(fēng)險增加。而患者常常忽略服用HDS歷史，在就醫(yī)時未向醫(yī)師說明，存在發(fā)生藥物相互作用的潛在風(fēng)險。

3 總結(jié)

中藥的毒性包括對肝臟的毒性是不可忽視的。因此，既要正視、重視中藥的毒性作用，又不能因其毒性而全面否定中藥，應(yīng)辨證的去認(rèn)識和應(yīng)用，切不可因畏其毒而“因噎廢食”；而對于某些無毒藥物所造成的中毒現(xiàn)象，多為應(yīng)用不當(dāng)所致，經(jīng)合理、科學(xué)應(yīng)用可完全避免其毒性的發(fā)生。應(yīng)該加強(qiáng)中藥及相關(guān)保健品的監(jiān)管，普及安全服用中藥及相關(guān)保健品的知識，減少這些藥物的濫用和誤用。