摘要：貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1 單克隆抗體，是通過抑制血管內(nèi)皮生長因子活性及抗血管的生成，從而達(dá)到抑制腫瘤生長，能明顯提高化療藥物治療肺癌的有效率及疾病中位進(jìn)展時間，是一種治療肺癌的安全有效藥物，在肺癌治療方面已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。本文主要針對貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌的抗血管生成作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、貝伐珠單抗的療效預(yù)測作一綜述。

關(guān)鍵詞：貝伐珠單抗；非小細(xì)胞肺癌

1、貝伐珠單抗的抗血管生成作用機(jī)制.

實(shí)體瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管的生成，新生血管為腫瘤細(xì)胞提供充足的營養(yǎng)和氧氣，新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種生長因子，刺激腫瘤細(xì)胞增殖。腫瘤血管缺乏周細(xì)胞，基底膜不完整，腫瘤細(xì)胞易于進(jìn)入血液循環(huán)。原發(fā)腫瘤每天約釋放出2 × 106 個腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，這些腫瘤細(xì)胞僅有極少數(shù)生成轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目與進(jìn)入血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞數(shù)呈正比。腫瘤血管生成是一個多步驟的復(fù)雜過程，受血管生成促進(jìn)因子和抗血管生成抑制因子的雙重調(diào)控。在促血管生成因子中，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）及成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF）共同誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。血管生成抑制因子通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，阻斷血管生成，達(dá)到抑制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的。腫瘤依賴周圍組織的血管來獲取血液供應(yīng)，從而不斷地成長和擴(kuò)散。研究發(fā)現(xiàn)，在直徑超過100 ～ 200μm的腫瘤生長過程中，血管的形成發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，而異常的血管生成過程，導(dǎo)致腫瘤組織的脈管系統(tǒng)呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂、血供差、血管通透性增加等特點(diǎn)，這些特點(diǎn)又致使惡性腫瘤對細(xì)胞毒性化療藥物的利用效能降低，并增加了轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

2、貝伐珠單抗治療的臨床應(yīng)用

目前在抗腫瘤治療中靶向治療為研究的熱門領(lǐng)域，其中抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單抗.貝伐珠單抗受到了很大的關(guān)注。貝伐珠單抗是首個被證實(shí)與化療聯(lián)用可延長晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存期的血管生成抑制劑。在ECOG4599 試驗(yàn)中，排除了鱗癌、無明顯咳血以及腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者878 例隨機(jī)分成兩組，一組（444 例）接受PC（紫杉醇+ 卡鉑）化療，另一組（434 例）接受PC 聯(lián)合貝伐珠單抗，其間，各組化療最多6 個周期，而PC+ 貝伐珠單抗組化療結(jié)束后，繼續(xù)行貝伐珠單抗治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示，與PC 組相比，PC+ 貝伐珠單抗組受試者的中位OS（12.3 個月 vs 10.3 個月）、PFS（6.2個月 vs 4.5 個月）和有效率（RR，35% vs 15%）均有顯著改善。該項(xiàng)臨床研究首次證實(shí)了抗血管生成靶向藥物聯(lián)合化療能顯著延長非鱗NSCLC 患者的OS，進(jìn)一步奠定了貝伐珠單抗在肺癌治療中的重要地位?；谠擁?xiàng)臨床研究結(jié)果，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了PC 聯(lián)合貝伐珠單抗方案用于進(jìn)展期非鱗NSCLC 的一線治療。此后，一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的名為AVAiL 的多中心Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱/卡鉑（GC）方案一線治療晚期非鱗NSCLC 的療效，基于這項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照研究結(jié)果，歐洲食品藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)了貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療用于不能切除、晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC 患者的一線治療。BEYOND 研究是一項(xiàng)專門針對中國NSCLC 患者的Ⅲ期臨床研究，276 名晚期NSCLC 患者隨機(jī)接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗或聯(lián)合安慰劑治療，結(jié)果顯示，與紫杉醇+ 卡鉑的單純化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可使NSCLC 患者的中位PFS 顯著延長2.7 個月（9.2 個月 vs 6.5個月），中位OS 顯著延長7.2 個月（24.3 個月 vs 17.1個月）。此項(xiàng)研究證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合化療在中國NSCLC 人群中同樣可以帶來顯著的PFS 和OS 改善。

3、貝伐珠單抗的療效預(yù)測

由于貝伐珠單抗價格昂貴，且有引起高血壓、增加患者出血、動脈栓塞、胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)等副作用，如何能夠早期預(yù)測貝伐單抗聯(lián)合化療的療效，及早的調(diào)整治療方案并減少不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為當(dāng)務(wù)之急，（1）VEGF：血管生成對腫瘤的生長尤其重要轉(zhuǎn)移性播散和血管過度表達(dá)內(nèi)皮生長因子（VEGF），與患者預(yù)后不良有關(guān)。北伐單抗是一種抗VEGF抑制腫瘤相關(guān)血管生成的單克隆抗體，單克隆由于貝伐珠單抗只與VEGFA結(jié)合，而VEGFA的受體是VEGFR1、VEGFR2。VEGFA與VEGFR1、VEGFR2結(jié)合后引起受體胞內(nèi)段的交聯(lián)、二聚化及酪氨酸激酶的激活，并導(dǎo)致不同

細(xì)胞內(nèi)作用位點(diǎn)的自身磷酸化，從而激活一系列下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。根據(jù)VEGF通路，供檢測的特異性生物學(xué)標(biāo)志物按種類可分為：配體—.VEGF（VEGFA）；受體—.VEGFR1、VEGFR2、可溶性VEGF受體1及下游代謝產(chǎn)物如磷酸化的降解片段等；基因——VEGF、VEGFR的DNA、mRNA。標(biāo)本來源包括血液（全血、血清或血漿）及腫瘤組織。同時其它與腫瘤血管生成相關(guān)的細(xì)胞

4.小結(jié)與展望

貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物可以使血管正常化，明顯改善腫瘤內(nèi)部微環(huán)境，增加血管通透性，增加其他化療藥物或放療的療效。隨著近年來貝伐珠單抗為基礎(chǔ)治療NSCLC的臨床研究不斷進(jìn)展，其安全性和療效不斷得到認(rèn)可，但仍需進(jìn)一步及大量臨床研究考證。貝伐珠單抗對腫瘤的治療是一個很好的補(bǔ)充，但在臨床應(yīng)用中，應(yīng)充分考慮患者自身、病情以及治療情況等3 個方面，綜合患者的個體化信息，選擇貝伐珠單抗治療的適宜與有效人群，并應(yīng)考慮用藥過程中的不良反應(yīng)，使患者在這一VEGF 抑制劑的臨床應(yīng)用中能夠收獲最大效益。

參考文獻(xiàn)：

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