謝惠敏，王碩，宋光澤，張增亮，李南，吳朝倩解放軍總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心，北京00039

2解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院骨腫瘤中心，北京1000483浙江普洛康裕制藥有限公司，浙江 東陽322118

骨肉瘤是最常見的惡性骨腫瘤之一，多發(fā)生于10～30歲的人群[1-3]。骨肉瘤主要發(fā)生于長骨，其中大約一半發(fā)生于膝關(guān)節(jié)和肱骨[4]。最受影響的部位是股骨、脛骨、肱骨，而很少發(fā)生于肩胛骨、骨盆骨和顱骨[5]。大約有20%的骨肉瘤患者在初次診斷時就已經(jīng)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，其中40%的肺轉(zhuǎn)移患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是疾病晚期；80%的轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在肺部，導(dǎo)致周圍型肺癌，對于該部分患者，化療效果不佳[6-9]。發(fā)生轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者的5年生存率僅為20%，而未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為65%[10-11]。近年來通過術(shù)前新輔助化療，可以減少骨肉瘤患者的截肢風(fēng)險，但并未提高治療效果[12-13]。因此，尋找一種可以預(yù)測預(yù)后的分子標(biāo)志物以及潛在的治療靶點，已成為骨肉瘤研究的熱點。

氨肽酶N，也稱CD13，是一種Zn+依賴性的膜結(jié)合金屬蛋白酶，在腎臟、小腸、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，同時參與了營養(yǎng)素的最終水解以及腦啡肽和內(nèi)啡肽等生物活性分子的降解[14]。由于許多腫瘤細(xì)胞表面的CD13都呈現(xiàn)高表達(dá)，因此，CD13可以作為一種腫瘤標(biāo)志物[15]。CD13在惡性腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能成為一種潛在的抗腫瘤治療靶點。惡性腫瘤的基本特征是無限生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，涉及腫瘤細(xì)胞的粘連、酶降解、趨化、基質(zhì)內(nèi)血管增生等一系列過程。有研究表明，雖然很多因素可以影響腫瘤的發(fā)展，但加重腫瘤惡化的重要因素是腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境中的蛋白降解酶[16]。氨肽酶是一種從肽鏈N端或蛋白質(zhì)中催化水解肽鍵的水解酶，在蛋白質(zhì)的降解過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。有研究表明，氨肽酶N，又稱丙氨酰氨肽酶，與細(xì)胞表面的CD13抗原是同一蛋白[17]，它參與腫瘤細(xì)胞對血管壁的穿透及對細(xì)胞基質(zhì)和基底膜的浸入等過程[18]。文獻(xiàn)指出，CD13與腫瘤的生長及異常血管的生成密切相關(guān)，甚至還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和分化[19-22]。CD13還可以通過分解白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和胸腺肽導(dǎo)致免疫力下降[23]。研究表明，通過抑制CD13分子可以阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，CD13可能成為腫瘤治療的新靶點[24]。

在人體的多種細(xì)胞表面都有CD13的表達(dá)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸細(xì)胞[25]、活化的內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、腎近曲小管上皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及惡性黑色素瘤細(xì)胞等，并且在腎臟和腸刷狀緣細(xì)胞中大量富集[26-27]。Liotta等[28]提出“三階段”學(xué)說——黏附、降解和運動，他們認(rèn)為腫瘤細(xì)胞黏附是指由于原發(fā)腫瘤細(xì)胞的增殖，腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫落并靠近細(xì)胞基底膜，再通過細(xì)胞表面的受體與細(xì)胞基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)成分相結(jié)合的過程。降解是指腫瘤細(xì)胞通過分泌或者利用細(xì)胞膜上存在的多種蛋白酶降解細(xì)胞基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過程。運動是指腫瘤細(xì)胞通過降解的基底膜或細(xì)胞外基質(zhì)間隙進(jìn)行定向運動、游走并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)入血管和淋巴管，隨血液或淋巴液轉(zhuǎn)移至全身的過程。腫瘤細(xì)胞就是按照上述3個階段，由原發(fā)腫瘤進(jìn)展成為轉(zhuǎn)移性腫瘤。Zhang等[29]研究表明，CD13在骨腫瘤細(xì)胞的發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，促進(jìn)了骨腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移，但并未詳細(xì)闡述其機(jī)制。根據(jù)目前的研究，骨肉瘤細(xì)胞中的CD13主要有以下作用。

1 CD13加速骨肉瘤細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞過度增殖和凋亡失控有關(guān)。大多數(shù)腫瘤的出現(xiàn)是由細(xì)胞凋亡失控、組織無限增長所致。因此，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可以阻止腫瘤細(xì)胞過度增殖。在體外狀態(tài)下，應(yīng)用CD13單克隆抗體或CD13抑制劑能有效降低單核細(xì)胞的增殖率。Mishima等[30]研究報道，CD13大量表達(dá)的腫瘤細(xì)胞株與內(nèi)皮細(xì)胞混合，可以使內(nèi)皮源性白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）誘導(dǎo)的凋亡停止，而在應(yīng)用CD13抑制劑后該作用消失，驗證了CD13具有抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。van Hensbergen等[31]研究發(fā)現(xiàn)，CD13的活性與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，在骨肉瘤、肺癌、腸癌等實體瘤中，腫瘤體積與CD13的活性呈正相關(guān)。Wang等[32]的研究進(jìn)一步證明，CD13與腫瘤分期及腫瘤體積呈正相關(guān)，并影響患者的生存期。

2 CD13促進(jìn)骨肉瘤血管的形成

骨肉瘤好發(fā)于長骨的干骺端，由于其血運豐富，易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移。腫瘤血管與正常血管相比，不僅多，而且通透性大，使得腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲非常迅速。在一些研究中，新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞提示有CD13的增加但并未發(fā)現(xiàn)成熟的血管，說明CD13可能是新生腫瘤血管的調(diào)節(jié)因子[33-35]。Fukasawa等[36]研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞中CD13的表達(dá)與細(xì)胞轉(zhuǎn)移、黏附和血管形成能力均成正比。陳倩竹等[37]研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤中CD13的表達(dá)與血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及血管形成能力成正比。

3 C D13促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移

CD13可以通過降解免疫活性物質(zhì)（如胸腺肽和白細(xì)胞介素等），使機(jī)體的免疫力降低，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移速度加快[29]。Saiki等[38]研究發(fā)現(xiàn)，CD13在腫瘤表面過度表達(dá)，加速了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。CD13還可以通過降低IL-8、主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ型黏附抗原決定簇的表達(dá)，從而降低T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別[39]。Kido等[40]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并可被CD13的抑制劑苯丁抑制素抑制。說明在人類骨腫瘤細(xì)胞中，IL-6信號通路在CD13的監(jiān)管和入侵中扮演著重要的角色。Liang等[41]通過研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，上述作用與激活MAPK、PI3K信號通路，激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導(dǎo)靶基因MMP-2和MMP-9的表達(dá)相關(guān)。

4 CD13對骨肉瘤侵襲及預(yù)后的影響

Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，CD13可以增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞的黏附性，提高其降解基底膜的能力。Saiki等[39]研究發(fā)現(xiàn)，CD13可以介導(dǎo)黑色素瘤的轉(zhuǎn)移，原因可能是CD13可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的黏附以及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解。同樣Kido等[42]研究也發(fā)現(xiàn)，由于CD13可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的黏附，其在骨肉瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。CD13還具有蛋白水解酶的作用，可以降解細(xì)胞間基質(zhì)，促進(jìn)脫落的腫瘤細(xì)胞向基底膜侵襲[29]；CD13通過多種機(jī)制發(fā)揮多種功能，包括酶的裂解、內(nèi)吞作用和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[43-44]。CD13的表達(dá)可以提高惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，這與CD13的活性有關(guān)。然而，有關(guān)CD13在骨肉瘤中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系，國內(nèi)外相關(guān)研究不多。Wang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤患者中CD13陽性的患者傾向于高死亡率，這意味著CD13陽性患者的預(yù)后不良。Sanz等[45]對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿CD13含量較高的患者5年生存率較低。Yamanaka等[46]研究發(fā)現(xiàn)，CD13含量較多的肝細(xì)胞性肝癌患者的早期復(fù)發(fā)率較高，且預(yù)后較差。此外，在B型淋巴細(xì)胞白血病、非小細(xì)胞肺癌、胃癌患者中，CD13的表達(dá)均與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[47-49]。陳平鋒[50]的研究發(fā)現(xiàn)，CD13表達(dá)與腎癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及TNM分期等臨床因素有關(guān)（P＜0.05）；K-M生存曲線提示，CD13陽性表達(dá)的患者較陰性表達(dá)患者的生存率低（P＜0.05）；多因素Cox逐步回歸分析提示，CD13是影響患者總生存率的獨立危險因素。

對于骨肉瘤患者，臨床上主要采取手術(shù)治療，而晚期的骨肉瘤患者多采用姑息性放化療，但總體療效欠佳。因此，在骨肉瘤的治療中，尋找新的治療靶點及腫瘤標(biāo)志物是未來研究的熱點。近幾年來，新輔助化療方案及用藥具有一定的局限性，在提高患者生存率、生活質(zhì)量及預(yù)后上未有太多的突破。因此，尋找新的分子標(biāo)志物預(yù)測骨肉瘤的預(yù)后，尋找有效的基因靶點，開展有效的靶向治療成為未來骨肉瘤研究的熱點。文獻(xiàn)報道，CD13特異性抑制劑的代表藥物烏苯美司（Ubenimex）在抗腫瘤治療中取得了良好的效果，烏苯美司聯(lián)合放化療能夠有效提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能，可作為化療的輔助性用藥[51]。Christ等[52]研究也發(fā)現(xiàn)，烏苯美司具有誘發(fā)肝癌細(xì)胞凋亡的能力。

研究表明，對于多發(fā)性骨髓瘤患者，在沙利度胺+馬法蘭+強(qiáng)的松（TMP）化療的基礎(chǔ)上加用烏苯美司，可提高患者的緩解程度，延長無進(jìn)展生存期，降低骨髓抑制的發(fā)生率及不良反應(yīng)的程度[53]。李煒等[54]研究指出，與單用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑（SOX）方案相比，烏苯美司聯(lián)合SOX化療方案治療晚期胃癌的效果顯著，可有效改善患者的免疫功能，提高遠(yuǎn)期生存率，且安全性更高。

5 小結(jié)

近年來，基因治療和分子靶向治療在腫瘤領(lǐng)域取得了長足發(fā)展，抗血管生成藥物及腫瘤免疫治療在骨腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用顯示出了較好的前景，針對CD13在骨腫瘤領(lǐng)域的靶向治療亦顯示出了初步的治療效果，但仍有待于臨床進(jìn)一步研究。

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