胡志英，朱新江，陳舒晨，李皓靜，魏煒，李曉玲

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院（遼寧省腫瘤醫(yī)院）胸內(nèi)科，沈陽(yáng)110042

肺癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%左右[1]，大部分NSCLC患者確診時(shí)已屬晚期，不能進(jìn)行手術(shù)治療。有研究顯示，NSCLC患者的中位生存期為8～10個(gè)月[2]。探索NSCLC的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制和新的治療方法對(duì)提高療效至關(guān)重要。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）通路在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖等過(guò)程中具有重要的作用[3]。本文將對(duì)PI3K/AKT/MTOR通路在NSCLC發(fā)生、發(fā)展中的作用及對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的影響進(jìn)行綜述，探索PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥與免疫治療聯(lián)合治療NSCLC的可能性。

1 PI 3K/AKT/MTOR通路的概述

PI3K屬于磷脂激酶家族，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型PI3K，其中研究最廣泛的是Ⅰ型PI3K，根據(jù)其與p110結(jié)合亞基的不同將Ⅰ型PI3K分為ⅠA型和ⅠB型。ⅠA型PI3K由催化亞 基（PIK3CA 編 碼 的 p110α、PIK3CB編 碼 的p110β、PIK3CD編碼的p110δ）和調(diào)節(jié)亞基（p85）組成，ⅠB型PI3K的催化亞基是p110γ。具有酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體、鏈接蛋白、Ras蛋白與PI3K相互作用，激活PI3K[3]。活化的PI3K將磷脂酰肌醇 4，5-雙磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate，PIP3），PIP3與AKT（包括AKT1、AKT2、AKT3三種亞型）的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，隨后使AKT1的催化結(jié)構(gòu)域Thr308（AKT2的 Thr309，AKT3的 Thr305）位點(diǎn)被磷酸肌醇依賴性激酶（phosphatidylinositol-dependent kinase 1，PDK1）磷酸化，AKT1的C-末端疏水區(qū)域的Ser473、AKT2的Ser474和AKT3的Ser472位點(diǎn)被MTORC2磷酸化，從而激活A(yù)KT[4]。p-AKT通過(guò)磷酸化結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體（tuberous sclerosis complex，TSC）1/2促使 Rheb GDP轉(zhuǎn)化為 Rheb GTP，從而激活MTORC1，p70s6激酶（p70s6 kinase，p70s6K）和真核起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-binding protein 1，4E-BP1）表達(dá)上調(diào)，下傳生存信號(hào)[5]。

2 PI 3K/AKT/MTOR通路的調(diào)控機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，約90%的NSCLC細(xì)胞株存在PI3K/AKT/MTOR通路的激活[6]。EGFR基因突變、抑癌基因PTEN的缺失或突變及PI3K的突變或擴(kuò)增均可激活PI3K/AKT/MTOR通路[7]。Guo等[8]培養(yǎng)了80株NSCLC細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在13株NSCLC細(xì)胞中存在p-AKT表達(dá)，其中12株NSCLC細(xì)胞分別存在EGFR、HER2突變，PIK3CA擴(kuò)增及PTEN表達(dá)丟失。

表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）與表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）相互作用，使EGFR二聚體構(gòu)象發(fā)生改變，激活PI3K/AKT/MTOR通路。有研究發(fā)現(xiàn)，與野生型EGFR相比，突變型EGFR可明顯增加PI3K和AKT的活化水平[9]。王彬[10]在135例NSCLC組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變與AKT1基因表達(dá)呈正相關(guān)。

PTEN具有磷酸酶活性，將PIP3去磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)镻IP2，阻斷PI3K/AKT/MTOR通路的激活。PTEN基因突變或表達(dá)丟失，促使PIP3在細(xì)胞內(nèi)累積，導(dǎo)致AKT持續(xù)活化，進(jìn)而激活PI3K/AKT/MTOR通路[11]。在NSCLC組織中PTEN基因突變率較低，Jin等[12]分析了176例NSCLC組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)PTEN基因突變率在肺鱗癌中為10.2%，在肺腺癌中為1.7%。約70%中度分化的NSCLC組織存在PTEN表達(dá)水平降低或表達(dá)丟失[13]。Yun等[14]分析了66例NSCLC組織標(biāo)本和10例肺良性病變組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)隨著EGFR、p-AKT表達(dá)水平的升高，PTEN表達(dá)水平逐漸降低，表明PTEN基因突變或表達(dá)丟失可能與EGFR突變、AKT的活化共同參與NSCLC的發(fā)生有關(guān)。

PIK3CA編碼PI3K的p110α亞基，PIK3CA基因突變通常發(fā)生在E9（E542K、E545K、Q546K）和E20（H1047R、H1047L）位點(diǎn)。E9編碼p110α的螺旋區(qū)域，此區(qū)域的突變干擾p110α與p85結(jié)合，從而激活PI3K/AKT/MTOR通路[15]。PIK3CA基因突變率較低，在肺鱗癌中為3%～10%，在肺腺癌中為0～2.7%[13]。Scheffler等[16]利用基因測(cè)序方法分析了1144例NSCLC組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因突變率為3.7%，且肺鱗癌中PIK3CA的突變率（8.9%）高于肺腺癌（2.9%）。NSCLC中PIK3CA基因擴(kuò)增率約為18%，且常與EGFR突變、KRAS突變共存[2]。

3 PI 3K/AKT/MTOR通路在NSCLC中的作用

生理?xiàng)l件下，PI3K/AKT/MTOR通路在細(xì)胞存活、增殖及血管形成等過(guò)程中發(fā)揮作用，PI3K/AKT/MTOR通路的失調(diào)會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[17]。

3.1 抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖

活化的AKT對(duì)腫瘤細(xì)胞的存活與增殖非常重要。BAD和BAX屬于促凋亡BCL2家族，與bcl-2或bcl-xl結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞凋亡，p-AKT可使BAD、BAX與bcl-2或bcl-xl解離，抑制細(xì)胞凋亡。casepase 9是線粒體凋亡的重要酶之一，p-AKT通過(guò)抑制casepase 9的活性抑制線粒體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[18]。此外，p-AKT激活糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）、FOXO轉(zhuǎn)錄因子、MDM2原癌基因和NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，抑制其促凋亡功能，促進(jìn)細(xì)胞增殖[12]。

3.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期

細(xì)胞周期蛋白、周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）和CDK抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitor，CKI）協(xié)調(diào)控制細(xì)胞周期[18]。PI3K/AKT/MTOR通路將有絲分裂信號(hào)傳遞給p70s6k，使細(xì)胞周期蛋白和CDK4表達(dá)上調(diào)，CDK4抑制蛋白p21Cip1/WAF1和p27Kip1表達(dá)下調(diào)，促使細(xì)胞從G1期向S期進(jìn)展[19]。吳玉梅等[20]用AKT阻斷藥MK-2206處理肺腺癌A549細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)p21和p27表達(dá)上調(diào)，cyclinD1表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期分布時(shí)發(fā)現(xiàn)，A549細(xì)胞發(fā)生明顯的G0期阻滯，細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制。此外，p-AKT可激活轉(zhuǎn)錄因子FOXO1、FOXO3、FOXO4，促使細(xì)胞向S期進(jìn)展[12]。

3.3 促進(jìn)腫瘤血管形成及腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤血管的形成是促血管生成因子與血管生成抑制因子相互作用的結(jié)果，受PI3K/AKT/MTOR通路的調(diào)節(jié)。p-AKT通過(guò)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子、一氧化氮、環(huán)氧合酶2的表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管形成[18]。高錫剛和王玲[21]檢測(cè)了46例NSCLC組織中p-AKT的表達(dá)水平和微血管密度值，發(fā)現(xiàn)p-AKT陽(yáng)性NSCLC組織中微血管密度值明顯高于p-AKT陰性NSCLC組織。肖高春等[22]利用LY294002阻斷PI3K/AKT/MTOR通路后觀察腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的運(yùn)功能力，發(fā)現(xiàn)其水平、垂直和定向遷移均受到限制，且阻斷藥濃度越高，遷移距離越短。PI3K/AKT/MTOR通路通過(guò)激活基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）促進(jìn)NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移[18]。

4 PI 3K/AKT/MTOR通路對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的影響

由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞（包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、免疫炎性細(xì)胞等）和細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成的腫瘤微環(huán)境，不僅是腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，還可影響多種腫瘤的臨床治療效果[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT/MTOR通路可影響腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細(xì)胞的活性和程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達(dá)，參與免疫抑制微環(huán)境的形成，阻斷PI3K/AKT/MTOR通路，恢復(fù)患者機(jī)體的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)抗腫瘤固有的免疫效應(yīng)[24]。在黑色素瘤模型中使用PI3K阻斷藥GSK2636771抑制PI3K/AKT/MTOR通路后，腫瘤組織中CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯增加，導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷減小，帶來(lái)生存獲益[25]。B7家族成員PDL1在腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成中具有重要的作用[26]。在 2013年 AACR 年會(huì)上，Lastwika等[27]指出，PI3K/AKT/MTOR通路是腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)的驅(qū)動(dòng)因素，抑制PI3K、AKT和MTOR均可導(dǎo)致PD-L1表達(dá)下調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn)，KRAS、EGFR、BRAF、ALK或MET突變的NSCLC細(xì)胞株中PD-L1高表達(dá)，可能與這些基因突變激活了PI3K/AKT/MTOR通路有關(guān)[28]。在肺鱗癌小鼠模型中，攜帶LKB1基因突變或PTEN表達(dá)丟失的鱗癌細(xì)胞同樣存在PD-L1高表達(dá)[29]。杜鴻飛[30]發(fā)現(xiàn)阻斷PI3K/AKT/MTOR通路后，EGFR突變的肺腺癌細(xì)胞系中p-AKT和PD-L1表達(dá)均下調(diào)。但是，Chen等[31]通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)在NSCLC細(xì)胞株中，PD-L1表達(dá)不受PI3K/AKT/MTOR通路的調(diào)控。目前關(guān)于PI3K/AKT/MTOR通路與腫瘤微環(huán)境內(nèi)PD-L1表達(dá)的研究大多集中于p-AKT與PD-L1表達(dá)水平的相關(guān)性分析，而關(guān)于其作用機(jī)制的研究卻很少。PI3K/AKT/MTOR通路是否可以調(diào)控微環(huán)境內(nèi)PD-L1表達(dá)，尚無(wú)定論，需要大量的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步分析。

5 PI 3K/AKT/MTOR通路阻斷藥聯(lián)合免疫治療對(duì)NSCLC療效的探索

PI3K/AKT/MTOR通路在NSCLC發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被認(rèn)識(shí)，以此通路為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，藥物主要包括泛PI3K阻斷藥、亞型特異性PI3K阻斷藥、PI3K/MTOR雙重阻斷藥、AKT阻斷藥和MTOR阻斷藥[32]。近年來(lái)，免疫治療在肺癌領(lǐng)域的發(fā)展備受矚目，免疫治療與其他治療方式的組合成為NSCLC治療的研究熱點(diǎn)。臨床試驗(yàn)表明，在大多數(shù)腫瘤中，微環(huán)境內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)與良好預(yù)后相關(guān)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的浸潤(rùn)與不良預(yù)后相關(guān)[24]。在NSCLC腫瘤模型中，MTOR阻斷藥和抗程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抗體聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致腫瘤組織中浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating T lymphocyte，TIL）增多，Treg減少，抗腫瘤免疫效應(yīng)增強(qiáng)[32]。Ahmad等[33]在小鼠肺癌模型中發(fā)現(xiàn)，PI3Kδ特異性阻斷藥與腫瘤特異性疫苗聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，Treg數(shù)量減少，從而引發(fā)有效的抗腫瘤免疫效應(yīng)。此外，Ali等[34]也觀察到PI3Kδ阻斷藥可導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)體瘤模型中Treg數(shù)量減少和腫瘤生長(zhǎng)延遲，表明PI3Kδ阻斷藥可通過(guò)靶向Treg改善腫瘤免疫治療的效果。PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥可減少腫瘤微環(huán)境內(nèi)Treg浸潤(rùn)和免疫抑制細(xì)胞因子分泌，下調(diào)PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤免疫監(jiān)視，防止免疫抑制微環(huán)境形成，PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥聯(lián)合免疫治療對(duì)腫瘤患者可能有效[29]。這為PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥與免疫治療聯(lián)合治療NSCLC患者提供了理論依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)輕微的免疫相關(guān)不良反應(yīng)[35]。因此，PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用是否會(huì)增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)還需要進(jìn)一步研究。雖然目前PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥在NSCLC中的抗腫瘤作用還沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，但不能否定PI3K/AKT/MTOR通路是NSCLC發(fā)生過(guò)程中的重要參與者[36]。隨著臨床試驗(yàn)的開(kāi)展和基礎(chǔ)研究的深入，PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用在NSCLC治療中的效果將被揭曉。

6 展望

PI3K/AKT/MTOR通路在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中具有雙重作用，一方面通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展；另一方面通過(guò)參與免疫抑制微環(huán)境的形成介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥通過(guò)對(duì)抗免疫抑制的形成，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，抑制腫瘤進(jìn)展。但仍需進(jìn)一步研究PI3K/AKT/MTOR調(diào)控微環(huán)境內(nèi)PD-L1表達(dá)的機(jī)制，開(kāi)展關(guān)于PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，并評(píng)估其安全性。此外，對(duì)于不同基因表型的NSCLC，如何選擇最合適的PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥，如何選擇生物標(biāo)志物，進(jìn)而準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)對(duì)PI3K/AKT/MTOR通路阻斷藥獲益的人群，這些問(wèn)題尚需探索，以期為NSCLC患者提供更好的個(gè)體化治療。

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