陳煥杰，劉新承，韋樹(shù)建，鄭海濤

煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院甲狀腺外科，山東 煙臺(tái)264000

多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅱ型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）是RET原癌基因激活突變導(dǎo)致的少見(jiàn)常染色體顯性遺傳病。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，MEN2包括多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤-Ⅱa型（multiple endocrine neoplasia-Ⅱa，MEN-Ⅱa）、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤-Ⅱb型（multiple endocrine neoplasia-Ⅱb，MEN-Ⅱb）和家族性甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）。在中國(guó)，MEN-Ⅱb在臨床上較為罕見(jiàn)，是MEN2的一種亞型，其發(fā)病率占MEN2的5%～10%，且發(fā)病年齡較早，中位年齡為23～28歲，與MEN-Ⅱa相比較，MEN-Ⅱb的惡性程度和侵襲性均較高[1]。由于MEN-Ⅱb對(duì)放化療均不敏感，復(fù)發(fā)率和早期轉(zhuǎn)移率均較高，預(yù)后相對(duì)較差，因此，已日益受到臨床專(zhuān)科醫(yī)師的關(guān)注。RET基因第16號(hào)外顯子突變是MEN-Ⅱb最常見(jiàn)的突變類(lèi)型，MEN-Ⅱb的主要臨床表現(xiàn)為MTC和嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），還表現(xiàn)為特征性外貌、眼部異常、骨骼畸形及消化道節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤和消化道梗阻等特征，一般不伴有甲狀旁腺的疾病[2-3]。提高對(duì)MEN-Ⅱb的認(rèn)識(shí)，并對(duì)MEN-Ⅱb患者進(jìn)行早期、規(guī)范診治，有利于提高M(jìn)EN-Ⅱb患者的生存率，在臨床上具有重要的研究意義。本文對(duì)MEN-Ⅱb的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 臨床表現(xiàn)

MEN-Ⅱb的發(fā)病率為2.5/10萬(wàn)[4]。Williams和Pollock[5]于1966年報(bào)道了與口腔多發(fā)性神經(jīng)瘤相關(guān)的MTC和PHEO。在MEN-Ⅱb患者中，MTC具有很高的侵襲性[6]。MEN-Ⅱb患者均存在MTC表型，但無(wú)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)，經(jīng)常于嬰兒期發(fā)病，早期轉(zhuǎn)移率高。有研究報(bào)道，MTC患兒于出生后1年內(nèi)即發(fā)生轉(zhuǎn)移，且多為多發(fā)性病灶，累及雙側(cè)甲狀腺[7]。約20%的MEN-Ⅱb患兒在1歲內(nèi)就出現(xiàn)了典型的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為雙側(cè)甲狀腺多發(fā)腫塊、頸部疼痛或伴頸部淋巴結(jié)腫大[2,8]。

PHEO的發(fā)病率為40%～50%，臨床上可無(wú)任何癥狀，亦可于手術(shù)探查時(shí)出現(xiàn)高血壓危象。PHEO分泌兒茶酚胺，主要臨床表現(xiàn)為高血壓、高代謝狀態(tài)、高血糖和多汗等。高血壓為持續(xù)性或陣發(fā)性，患者發(fā)作時(shí)，可伴有面色蒼白或潮紅、劇烈頭痛、心悸、大汗等臨床癥狀。嚴(yán)重者因嚴(yán)重心律失常、心力衰竭而猝死。在兒童期，會(huì)導(dǎo)致患兒出現(xiàn)低鉀血癥。約60%的患者為雙側(cè)多發(fā)PHEO，低于5%的患者表現(xiàn)為惡性PHEO。PHEO的發(fā)病年齡較早，最早的PHEO發(fā)病年齡為8歲[4]，不同性別PHEO患者的發(fā)病率無(wú)明顯差異。

特征性外貌和骨骼畸形表現(xiàn)為體形及臉型瘦長(zhǎng)、臂長(zhǎng)、骨骼變形、關(guān)節(jié)囊松弛、漏斗狀胸及肌無(wú)力等。脊柱側(cè)彎是MEN-Ⅱb患者普遍出現(xiàn)的體征，在成年患者中多見(jiàn)，未經(jīng)治療的脊柱側(cè)彎可出現(xiàn)背痛及限制性肺病[9]。此外還表現(xiàn)為口腔黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤，多累及唇、頰和舌，為無(wú)痛性凸起，唇部漸進(jìn)性增厚，舌緣、舌背、唇部出現(xiàn)多發(fā)性結(jié)節(jié)狀瘤樣增生物，部分患者還可以表現(xiàn)為巨舌和頜骨正中裂隙[10]，組織病理學(xué)診斷為神經(jīng)瘤。

眼部異常在MEN-Ⅱb患者中的發(fā)生率非常高，Brauckhoff等[11]報(bào)道眼部異常在MEN-Ⅱb患者中的發(fā)生率為90%。MEN-Ⅱb最常見(jiàn)的眼部異常表現(xiàn)為角膜神經(jīng)增粗，其他眼部異常包括眼瞼的增厚和外翻、淚小點(diǎn)向鼻側(cè)移位、睫毛開(kāi)口異位、結(jié)膜下神經(jīng)瘤、淚液分泌減少和瞳孔開(kāi)大障礙等[12]。

90%的MEN-Ⅱb患者合并胃腸道癥狀，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便秘、腹脹和巨結(jié)腸等，胃腸道癥狀常在兒童和青少年中表現(xiàn)明顯，而腸梗阻常是患者就診時(shí)的首發(fā)癥狀。上述胃腸道癥狀一般需要通過(guò)手術(shù)得以緩解[13]。

2 MEN-Ⅱ b的主要分子病因?qū)W基礎(chǔ)

RET原癌基因突變是大部分MTC患者的主要致病因素，是MEN-Ⅱb的主要分子病因?qū)W基礎(chǔ)。RET原癌基因?yàn)橐环N酪氨酸激酶基因，定位于人類(lèi)染色體10q11.2上，包含21個(gè)外顯子，長(zhǎng)80 bp，編碼一組屬于酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）受體超家族的跨膜蛋白，即酪氨酸激酶受體蛋白[14]。

不同的突變位點(diǎn)可以引發(fā)不同的突變亞型。95%的MEN-Ⅱb患者由RET基因16號(hào)外顯子M918T突變引起，2%～3%的患者由RET基因15號(hào)外顯子A883F突變引起，另外，MEN-Ⅱb亦可由罕見(jiàn)的V804M、Y806C、S904C、E805K突變所引起。2015年，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)頒布的《甲狀腺髓樣癌修訂版指南》[6]指出，75%的MEN-Ⅱb為散發(fā)病變，即新生病變；25%的MEN-Ⅱb為家族性病變。這可能是因?yàn)镸918T為致死性突變，突變發(fā)生在編碼細(xì)胞的核心基因位點(diǎn)，突變受體與配體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力更強(qiáng)，因此，MEN-Ⅱb多于幼年期發(fā)病，且無(wú)法治愈。發(fā)生M918T突變的MTC患者，其10年生存率約為45%，而無(wú)M918T突變的MTC患者，10年生存率可達(dá)90%[15]。

3 治療

MTC對(duì)放化療和碘治療均不敏感，目前，世界上公認(rèn)的、最有效的治療手段仍是手術(shù)切除。RET原癌基因的突變位點(diǎn)不同導(dǎo)致腫瘤的惡性程度不同。目前的治療理念是根據(jù)密碼子上基因突變位點(diǎn)的不同，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療[16]。

MEN-Ⅱb的惡性程度是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤中最高的，不管何種基因突變形式，MEN-Ⅱb患兒均應(yīng)在1歲以內(nèi)行預(yù)防性甲狀腺全切除術(shù)。如果有可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、能夠辨認(rèn)甲狀旁腺并且能夠在原位保留正常甲狀旁腺的組織或自體移植，可行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；若血清降鈣素超過(guò)40 ng/L或有其他證據(jù)證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)。若B超顯示側(cè)頸區(qū)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)加行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。嬰兒及兒童的甲狀旁腺十分微小，且呈透明樣，必須由具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師主刀[6]。如果患兒就診時(shí)通過(guò)RET基因檢測(cè)證實(shí)為基因位點(diǎn)918和833等突變的MEN-Ⅱb，說(shuō)明惡性程度較高，在1個(gè)月內(nèi)或診斷時(shí)應(yīng)立即行甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[17]。

《甲狀腺髓樣癌修訂版指南》[6]推薦MEN-Ⅱb患者應(yīng)于11歲時(shí)開(kāi)始進(jìn)行PHEO篩查，并同時(shí)行甲狀旁腺功能亢進(jìn)檢查。如果存在PHEO，應(yīng)先手術(shù)切除PHEO，再行切除MTC，以免術(shù)中誘發(fā)高血壓危象及休克。術(shù)前應(yīng)優(yōu)先做好降壓、擴(kuò)容、控制心率等準(zhǔn)備[18]。也可考慮部分切除術(shù)，即保留一部分腎上腺皮質(zhì)，從而保存部分腎上腺皮質(zhì)的功能，使其得以繼續(xù)發(fā)揮。腎上腺術(shù)后應(yīng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)及鹽皮質(zhì)激素作為替代，直至腎上腺的功能全部恢復(fù)。重病或受重傷時(shí)應(yīng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，同時(shí)患者應(yīng)隨身佩戴特制項(xiàng)鏈或手鐲表明自己為無(wú)腎上腺患者，以有利于對(duì)出現(xiàn)腎上腺危象患者的應(yīng)急處理。

甲狀腺全切除的患者應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療，由于濾泡旁細(xì)胞不依賴于促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH），因此，MEN-Ⅱb患者的TSH值推薦為1～2 mU/L[19-20]?；煂?duì)于MEN-Ⅱb的效果有限，因此，不提倡常規(guī)應(yīng)用化療藥物。放射性131I治療對(duì)MTC無(wú)效，且外射束治療（external beam radiotherapy，EBT）的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，Call等[21]認(rèn)為術(shù)后應(yīng)用EBT可以有效減少后續(xù)手術(shù)的必要性，特別是對(duì)于極高危的MEN-Ⅱb患者。Terezakis等[22]報(bào)道了紐約斯隆凱瑟琳紀(jì)念醫(yī)院的12例術(shù)后應(yīng)用EBT的髓樣癌患者，其局部控制率為33%。有研究顯示，髓樣癌術(shù)后聯(lián)合EBT患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)局部控制率為87%，總體生存率為56%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和病死率仍較高[23]。由于局部晚期MTC往往伴有不同程度的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，盡管EBT有一定的局部控制效果，但是患者的總生存率并未提高。目前，對(duì)于EBT的研究仍在進(jìn)行中。

目前，分子靶向藥物的出現(xiàn)為MTC的治療開(kāi)啟了全新的模式。最成功的分子靶向藥物為酪氨酸激酶抑制藥，主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）[24]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）現(xiàn)已批準(zhǔn)用于晚期髓樣癌治療的酪氨酸激酶抑制藥，包括凡德他尼（Vandetanib）和卡博替尼（Cabozantinib）[25]。因此，《甲狀腺髓樣癌修訂版指南》以A級(jí)證據(jù)推薦，對(duì)于晚期MTC患者，酪氨酸激酶抑制藥凡德他尼及卡博替尼應(yīng)作為一線全身治療藥物。但是這兩種靶向藥物均會(huì)產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，因此，在應(yīng)用這兩種靶向藥物時(shí)應(yīng)慎重地掌握用藥指征，包括用藥時(shí)機(jī)和用藥劑量等。如何選用凡德他尼和卡博替尼，目前尚無(wú)明顯的差異性用藥指征，仍需要進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證[26]。除了上述兩種較成熟的靶向藥物以外，還有許多靶向藥物正處于不同的臨床研究階段，但最終的療效仍需今后進(jìn)一步的驗(yàn)證。

4 問(wèn)題

MTC的發(fā)病率較低，而因MEN-Ⅱb引起的MTC更是極為罕見(jiàn)。細(xì)針穿刺（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）技術(shù)尚未在基層醫(yī)院普遍開(kāi)展，MEN-Ⅱb的超聲征象并非十分典型。臨床醫(yī)師手術(shù)治療不規(guī)范及術(shù)中冰凍病理的誤報(bào)；缺乏對(duì)MEN-Ⅱb患者的隨訪調(diào)查及個(gè)體化治療措施；臨床醫(yī)師對(duì)MEN-Ⅱb缺乏警惕意識(shí)，不注意追問(wèn)患者的家族史或者遺漏詳細(xì)的體格檢查等均會(huì)導(dǎo)致MEN-Ⅱb的正確診斷率低下。

綜上所述，MEN-Ⅱb是一種RET原癌基因突變導(dǎo)致的綜合征。提高對(duì)MEN-Ⅱb的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要，MEN-Ⅱb的治療關(guān)鍵在于明確的診斷并實(shí)施規(guī)范化的手術(shù)治療，早期診治及規(guī)范化的手術(shù)治療能夠大大提高M(jìn)EN-Ⅱb患者的生存率，避免二次手術(shù)引起的并發(fā)癥。隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的分子靶向藥物為晚期惡性腫瘤患者帶來(lái)了福音，為MEN-Ⅱb的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了新的希望。

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