趙潔，黃美玲，易軍

中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院甲乳血管外科，西安710032

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率的上升速度逐步高于其他腫瘤，從1975年到2013年，每年確診的甲狀腺癌病例數(shù)量均較前1年增加了兩倍以上[1]。手術(shù)輔以術(shù)后促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制或放射性碘（radioactive iodine，RAI）治療作為甲狀腺癌的常規(guī)治療方案，可以使大部分甲狀腺癌患者的5年生存率提高到97.8%[2]。然而，仍有相當(dāng)一部分難治性甲狀腺癌，如晚期、復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌，尤其是放射性核素治療無效的分化型甲狀腺癌（radioactive resistant differentiated thyroid cancer，RR-DTC）以及甲狀腺未分化癌，由于治療手段匱乏，導(dǎo)致患者的生存情況非常不理想[3-4]。在當(dāng)今精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的背景下，分子靶向治療在甲狀腺癌的治療中逐漸被重視并發(fā)揮越來越重要的作用。一系列具有廣闊前景的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，并且已有多種分子靶向藥物被批準(zhǔn)用于難治性甲狀腺癌的一線治療。本文旨在對難治性甲狀腺癌的靶向治療策略，包括藥物靶向治療、核素靶向治療以及基因轉(zhuǎn)染治療作一綜述，以期為更多醫(yī)師提供臨床指導(dǎo)。

1 藥物靶向治療

化療往往用于碘治療失敗的晚期分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）患者，然而傳統(tǒng)化療藥物的療效不夠理想，因此，研發(fā)基于甲狀腺癌特征性突變分子的靶向治療成為晚期DTC患者的主導(dǎo)。

1.1 酪氨酸激酶受體拮抗藥

研究表明，酪氨酸激酶受體（tyrosine kinaselinked receptor，TKR）及其下游信號通路是激活甲狀腺癌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵驅(qū)動子。因此，TKR拮抗藥（tyrosine kinase-linked receptor inhibitor，TKI）的研發(fā)成為晚期甲狀腺癌治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批用于晚期甲狀腺癌治療的藥物有4種，分別為索拉非尼（Sorafenib）、凡德他尼（Vandetanib）、樂伐替尼（Lenvatinib）及卡博替尼（Cabozantinib）。

1.1.1 索拉非尼 索拉非尼是一種新型多靶向性治療腫瘤的口服藥物，已被美國FDA、歐洲藥品管理局（EMA）、日本批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期RR-DTC[5]。2014年，Shen等[6]薈萃了2003—2008年發(fā)表的7項(xiàng)關(guān)于索拉非尼治療甲狀腺癌的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)索拉非尼對RR-DTC具有很好的療效，其中有22%的患者達(dá)到部分緩解。但同時藥物相關(guān)不良反應(yīng)的高發(fā)也對患者的生活及治療造成了困擾，常見的不良反應(yīng)包括手足綜合征、腹瀉、疲勞、皮疹、體重減輕和高血壓。2014年，Brose等[7]開展了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共入組417例碘治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者，入組患者隨機(jī)接受索拉非尼（400 mg，每天1次，口服）或安慰劑治療。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，索拉非尼可以延長DTC患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）多達(dá)5個月，明顯改善了轉(zhuǎn)移性RRDTC患者的生存情況，索拉非尼也因此被美國FDA批準(zhǔn)用于治療放射性碘治療失敗DTC的適應(yīng)證。2015年，White和Cohen[8]綜述了索拉非尼作為新的治療選擇用于晚期轉(zhuǎn)移性RR-DTC的治療，但是關(guān)于索拉非尼對RR-DTC患者總生存的提高仍需要長期隨訪結(jié)果佐證。

除了RR-DTC，索拉非尼也被用于甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）治療的研究。2015年，Benekli等[9]回顧性分析了14例DTC和16例MTC土耳其患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)索拉非尼是治療進(jìn)展性甲狀腺癌患者的有效藥物。同樣，2016年，de Castroneves等[10]對13例巴西進(jìn)展期MTC患者給予400 mg索拉非尼每天2次的治療，其中1例患者治療1周后發(fā)生嚴(yán)重過敏性皮疹退出研究，后續(xù)又有3例快速進(jìn)展患者死亡，其余患者的平均PFS為10個月。

1.1.2 凡德他尼 凡德他尼的中文別名為4（-4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-[（1-甲基哌啶-4-基）甲氧基]喹唑啉，是一種合成的小分子多靶點(diǎn)TKI，可多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]。凡德他尼于2011年4月被美國FDA批準(zhǔn)為首個用于治療不能手術(shù)的晚期MTC的口服多靶點(diǎn)多激酶抑制藥[12]。2012年，Wells等[13]開展國際多中心、隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期試驗(yàn)（ZETA），共納入331例局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的MTC患者，結(jié)果顯示凡德他尼組患者的中位PFS比對照組患者延長了約11個月，疾病控制率比對照組患者提高了16%。凡德他尼劑量為100 mg/d時，不良反應(yīng)較輕；當(dāng)其劑量提升至300 mg/d后，不良反應(yīng)相較于100 mg/d時有所加重，主要不良反應(yīng)包括腹瀉、皮疹、惡心、高血壓和頭痛[14-15]。除了已批準(zhǔn)的適應(yīng)證以外，凡德他尼也在其他組織學(xué)亞型的甲狀腺癌中開展了臨床研究。2012年，Leboulleux等[16]開展了一項(xiàng)關(guān)于進(jìn)展性DTC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究納入來自16個歐洲醫(yī)療中心的局部晚期或轉(zhuǎn)移DTC患者（年齡≥18歲），1∶1隨機(jī)分組后凡德他尼組患者服用凡德他尼300 mg/d，結(jié)果顯示凡德他尼組患者的中位PFS較安慰組延長5.2個月，但是客觀緩解率（objective response rate，ORR）并未較安慰組明顯提高，不良反應(yīng)較安慰組卻相應(yīng)提升。另外，凡德他尼作用于甲狀腺癌細(xì)胞的機(jī)制尚不明確。2016年，王巍等[17]研究發(fā)現(xiàn)凡德他尼通過Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞凋亡。隨后，還有學(xué)者合成一系列凡德他尼衍生物篩選其抗腫瘤活性，探尋低毒高效的新型TKI[18]。

1.1.3 樂伐替尼 多靶點(diǎn)TKI樂伐替尼于2015年2月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，適用于有局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、進(jìn)展性DTC患者及RR-DTC患者的治療[19]。2015年，Schlumberger等[20]納入21個國家的392例碘治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者，入組條件為可接受有其他酪氨酸激酶抑制藥治療史的患者。392例患者隨機(jī)分為樂伐替尼組（24 mg，每天1次，口服）和安慰劑組，治療后樂伐替尼組患者的總緩解率為64.8%，明顯高于安慰劑組的1.5%（P＜0.001）。雖然樂伐替尼的不良反應(yīng)略大，但基于其明顯的PFS改善和腫瘤緩解，美國FDA批準(zhǔn)了其治療放射性碘治療失敗DTC的適應(yīng)證。2018年，Hewett等[21]綜合闡述了樂伐替尼的臨床應(yīng)用前景。除已批準(zhǔn)的適應(yīng)證，樂伐替尼也被用于治療MTC。2016年，一項(xiàng)法國的Ⅱ期臨床研究納入了59例進(jìn)展期MTC患者，在前12個月服用樂伐替尼（每天24 mg，共28天）直至疾病進(jìn)展、無法控制不良反應(yīng)或死亡，結(jié)果顯示樂伐替尼能夠取得較高的總緩解率、疾病控制率及中位反應(yīng)時間[22]。因此，無論是RR-DTC患者還是MTC患者，樂伐替尼作為新型藥物均有較高的推廣價值[23]。

1.1.4 卡博替尼 卡博替尼是一種多靶點(diǎn)分子靶向藥物，具有明顯的抗腫瘤活性。2012年，美國FDA批準(zhǔn)卡博替尼應(yīng)用于治療MTC，開創(chuàng)了MTC靶向治療的新時代[24]?？ú┨婺岬闹委煱悬c(diǎn)主要包括VEGFR1、VEGFR2、RET、MET等。2013年，Bentzien等[25]還深入探究了卡博替尼的作用機(jī)制。治療方面，Kurzrock等[26]進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)入組了85例MTC患者，研究發(fā)現(xiàn)卡博替尼（175 mg/d，口服）或許能夠成為治療MTC的安全、有效的藥物。2013年，Viola等[27]綜述了卡博替尼的研究進(jìn)展，認(rèn)為無論是轉(zhuǎn)移性MTC患者還是轉(zhuǎn)移性DTC患者，卡博替尼均顯示出了良好的效果，尤其對晚期MTC患者的療效更加顯著。Elisei等[28]開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)對比了卡博替尼與卡鉑的治療效果，研究共入組330例轉(zhuǎn)移性MTC患者，給予患者卡博替尼或卡鉑140 mg治療，結(jié)果顯示卡博替尼組患者的中位PFS為11.2個月，而卡鉑組患者的中位PFS僅為4.0個月。需要注意的是，治療過程中卡博替尼引起的最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)有腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、疲乏、高血壓以及少部分胃腸道穿孔和腸瘺，因此在臨床應(yīng)用過程中需要格外關(guān)注。

除此以外，還有很多其他TKI，如阿昔替尼、培唑帕尼和舒尼替尼，在RAIR-DTC和MTC中均開展了臨床研究。

1.2 BRAF V600 E抑制劑

BRAF是人類最重要的原癌基因之一，絕大部分突變形式為BRAF V600E突變，對腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，主要發(fā)生于黑色素瘤、結(jié)腸癌和甲狀腺癌[29-30]。2011年，首個BRAF V600E靶向抑制劑——威羅菲尼（Vemurafenib）被美國FDA批準(zhǔn)上市。相關(guān)研究表明，BRAF V600E靶向抑制劑用于治療BRAF V600E突變的晚期黑色素瘤患者，可以有效延長患者的無進(jìn)展生存期和總生存期[31-32]。在甲狀腺癌治療領(lǐng)域，研究較多的BRAF V600E抑制劑包括威羅菲尼和GSK2118436（dabrafenib），目前關(guān)于威羅菲尼和GSK2118436（dabrafenib）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中[33]。2013年，Kim等[34]開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)共納入3例BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者，結(jié)果表明威羅菲尼（起始劑量240～360mg，每天2次，最后720 mg，每天2次）對BRAF突變的轉(zhuǎn)移性PTC患者具有較好的治療效果，其中3例患者的疾病進(jìn)展時間分別為11.7、13.2、11.4個月。2015年，MD安德森癌癥研究中心同樣認(rèn)為威羅菲尼對BRAF突變的進(jìn)展期PTC具有較好敏感性，研究入組的17例患者的最好的治療效果為部分緩解率達(dá)到47%，發(fā)生的不良反應(yīng)包括疲勞、體重減輕、畏食、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、皮疹、手足綜合征、腹瀉、發(fā)熱、口干、惡心以及疣狀角化病[35]。2016年，Brose等[36]注冊Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組51例來自10個不同機(jī)構(gòu)的被診斷為BRCA突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性RR-PTC患者，給予患者960 mg威羅菲尼，每天2次，平均隨訪18.8個月，結(jié)果顯示患者的總緩解率為38.5%，證明了威羅菲尼在BRAF突變的RR-PTC治療中的作用。同樣，針對dabrafenib的研究也在逐漸增多并且顯示出較好的發(fā)展前景[37]。

1.3 MEK 1/ 2抑制劑

MEK1/2抑制劑AZD6244（selumetinib）是一種有效的、高選擇性的MEK1抑制劑，被認(rèn)為能夠作為對放射性碘響應(yīng)不足患者的輔助治療藥物。2012年，Hayes等[38]開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)，入組39例RR-DTC患者，服藥16周后疾病穩(wěn)定的患者占49%，24周后疾病穩(wěn)定的患者占36%；BRAF突變型患者較BRAF野生型患者有較長的中位PFS（33周vs11周），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.3），因此，該研究并未達(dá)到預(yù)定的主要研究終點(diǎn)。2013年，selumetinib被美國FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療晚期DTC，在RR-DTC患者的治療中展現(xiàn)了潛力[39]。

1.4 其他

此外，還有許多針對其他靶點(diǎn)的抑制劑用于難治性甲狀腺癌的治療，如RET、ALK、RAS、MEK、BRAF、MEK1/2、組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）等。藥物的聯(lián)合應(yīng)用也在逐漸被嘗試。2015年，Hanly等[40]發(fā)現(xiàn)MTOR抑制劑聯(lián)合威羅菲尼可提高BRAF V660E陽性進(jìn)展期甲狀腺癌患者對威羅菲尼治療的敏感性。2016年，Hanly等[41]研究認(rèn)為威羅菲尼與CRAF、HER2/HER3、ERK及MTOR等分子的抑制劑聯(lián)合應(yīng)用或可延遲或消除甲狀腺乳頭狀癌患者威羅菲尼耐藥的發(fā)生。

2 核素靶向治療

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病治療理念的不斷更新，腫瘤治療除了靶向化療藥物外，放射性核素靶向治療越來越得到腫瘤臨床醫(yī)學(xué)的重視。放射免疫療法指一種用放射性核素標(biāo)記的抗體或者抗體片段靶向作用于腫瘤部位。較小的且對放射線敏感的腫瘤組織攝取后可以通過靶向作用增強(qiáng)療效。

2.1 放射性標(biāo)記生長抑素類似物

部分轉(zhuǎn)移性DTC或MTC患者以及未分化甲狀腺癌患者，由于轉(zhuǎn)移灶攝取131I較少，甚至數(shù)次治療后不再攝取131I，導(dǎo)致療效較差，成為晚期甲狀腺癌治療的難點(diǎn)。目前，國內(nèi)外多個研究正致力于研究131I或其他核素標(biāo)記的新型靶向制劑，使放射性核素也能夠特異性地進(jìn)入不攝碘的病灶，同樣達(dá)到局部內(nèi)放療的目的。已報道的有放射性同位素標(biāo)記的奧曲肽（90Y-DOTATOC）或131I標(biāo)記的間碘芐胍（131IMIBG）內(nèi)照射靶向治療，結(jié)果表明90Y-DOTATOC和131I-MIBG治療轉(zhuǎn)移性MTC安全有效，可作為改善轉(zhuǎn)移性MTC患者預(yù)后的一種方法[42]。Waldherr等[43]發(fā)現(xiàn)90Y-DOTATOC能有效抑制部分DTC患者的疾病進(jìn)展，平均進(jìn)展時間為8個月。此外，應(yīng)用68Ga-DOTATOC或68Ga-DOTATATE的肽受體放射性核素治療可明顯延長RR-DTC患者的PFS，而且還具有不良反應(yīng)小、療效好等優(yōu)點(diǎn)[44]。Iten等[45]開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，利用90Y-DOTATOC治療31例轉(zhuǎn)移性MTC患者，結(jié)果顯示29%的患者用藥后效果良好，且與生存期呈正相關(guān)，由此推測90Y-DOTATOC治療后或可有效延長患者的生存期。同樣，Bodei等[46]研究認(rèn)為，在疾病早期對MTC患者給予90Y-DOTATOC治療有助于評估放射治療的特異性，新同位素放射治療也將成為增強(qiáng)MTC治療效果的關(guān)鍵。

2.2 放射免疫靶向治療

放射免疫療法是一種用放射性核素標(biāo)記的抗體或者抗體片段靶向作用于腫瘤部位的治療方法。2006年，Chatal等[47]報道對晚期MTC患者進(jìn)行抗癌胚抗原/抗二亞乙基三胺五乙酸（diethylenetriaminepentaacetic acid，DTPA）銦雙特異性單克隆抗體治療，采用131I標(biāo)記的di-DTPA二價半抗原進(jìn)行隨訪，結(jié)果表明高風(fēng)險患者治療后生存期延長（P＜0.05）。2012年，Kraeber-Bodéré等[48]綜述了免疫靶向治療的研究進(jìn)展并肯定了其敏感度和特異度。

3 基因轉(zhuǎn)染治療

未分化甲狀腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）是甲狀腺癌中惡性程度最高的一種腫瘤，發(fā)病率占全部甲狀腺癌的10%～15%。ATC發(fā)病迅速，可短期內(nèi)廣泛侵犯鄰近組織并全身轉(zhuǎn)移，且不攝取131I，預(yù)后較差，目前仍缺乏有效的治療方案。2010年，Lee等[49]對人ATC細(xì)胞及其荷瘤裸鼠模型分別進(jìn)行了轉(zhuǎn)染鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（hNIS）基因研究，結(jié)果表明人ATC細(xì)胞轉(zhuǎn)染hNIS基因后進(jìn)行131I顯像和治療將成為可能，但尚需克服放射性核素在癌細(xì)胞內(nèi)停留時間短等諸多難題。

4 小結(jié)與展望

難治性甲狀腺癌的治療決策是復(fù)雜的過程，通過腫瘤負(fù)荷大小以及腫瘤的行為特征可以對患者進(jìn)行分類，從而輔助治療決策。對于伴有病灶部位疼痛或壓迫性癥狀的轉(zhuǎn)移或進(jìn)展性DTC，若患者仍對RAI治療敏感，可以繼續(xù)使用RAI，而對RAI抵抗的患者可以一線選擇靶向藥物治療，核素靶向治療也將成為甲狀腺癌疾病治療不可或缺的組成部分。然而，目前關(guān)于難治性甲狀腺癌的靶向研究大多處于臨床試驗(yàn)階段，仍缺乏有力證據(jù)證實(shí)其臨床效果，因此，在靶向治療前必須綜合考慮潛在風(fēng)險和效益。相信隨著更多靶向治療方案的出現(xiàn)，難治性甲狀腺癌的臨床治療能有突破性進(jìn)展，給患者帶來更多實(shí)質(zhì)性益處。

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