錢(qián)程，王錚△，王麗云，王翔，馬鐵梁（江蘇省宜興人民醫(yī)院：.內(nèi)分泌科；.科教科，江蘇宜興406）

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的增長(zhǎng)和人們生活方式的改變，糖尿病日益成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的重要慢性病之一。肥胖，尤其是腹型肥胖，是2型糖尿?。═2DM）重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。最新的全國(guó)肥胖和代謝綜合征調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)超重[體重指數(shù)（BMI）為 25.0～＜28.0 kg/m2]與肥胖癥（BMI≥28.0 kg/m2）人群糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%[1]。肥胖型糖尿病患者多以胰島素抵抗（IR）為主要表現(xiàn)，使用胰島素治療雖然安全性良好，但容易引起體重增加，而傳統(tǒng)口服藥又因存在不良反應(yīng)而導(dǎo)致臨床使用受限。

新型降糖藥物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑通過(guò)提高胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽（GIP）的水平及活性發(fā)揮降糖作用，還能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，從而更好地維持血糖穩(wěn)定和減少并發(fā)癥的發(fā)生[2-3]。沙格列汀是一種強(qiáng)效、高選擇性的DPP-4抑制劑，無(wú)論單獨(dú)用藥或聯(lián)合其他藥物，都能明顯降低T2DM患者血糖水平，改善患者胰島β細(xì)胞功能[4]。此外，沙格列汀安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，有胃腸道耐受性好、無(wú)肝腎功能損傷、低血糖發(fā)生率低、不增加體重等優(yōu)勢(shì)[5-6]。目前針對(duì)沙格列汀聯(lián)合預(yù)混胰島素治療超重及肥胖型T2DM的療效及安全性方面研究較少，本研究即旨在闡明相關(guān)問(wèn)題。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年10月至2016年12月于本院內(nèi)分泌科住院治療的超重及肥胖型（BMI≥25.0 kg/m2）T2DM患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往使用口服藥物效果不佳，改為胰島素治療或單純使用胰島素治療3個(gè)月以上、血糖控制欠佳；年齡30～70歲，病程 2～15年，糖化血紅蛋白（HbA1c）8.5%～13.5%，每日胰島素用量 30～60 U。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病及糖尿病急性并發(fā)癥；合并甲狀腺疾病、血液系統(tǒng)疾病、急性胰腺炎、惡性腫瘤、精神疾??；近期有重癥感染、創(chuàng)傷、消化道病史及重大手術(shù)史；長(zhǎng)期臥床，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良，中等程度以上貧血，重度肝腎功能不全，血清肌酐清除率小于30 mL/min。96例患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，患者年齡、性別等一般資料組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均給予飲食調(diào)節(jié)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及糖尿病知識(shí)宣教等。對(duì)照組使用預(yù)混胰島素類(lèi)似物諾和銳30筆芯（諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140139）早晚餐前皮下注射治療。觀察組在此基礎(chǔ)上給予沙格列?。ò⑺估倒?，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110029）治療，每天1次，口服，每次5 mg。觀察期總共6個(gè)月。為確保治療安全性、避免嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，治療期間血糖控制目標(biāo)設(shè)為空腹血糖（FPG）5.0～7.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖（PPG）8.0～12.0 mmol/L，HbA1c目標(biāo)值為 7.0%。每周電話隨訪1次，記錄血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果，當(dāng)血糖控制超出上述范圍時(shí)，調(diào)整治療方案。

1.3 觀察指標(biāo) 患者每月于門(mén)診復(fù)診1次，檢測(cè)FPG、PPG，與患者自測(cè)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)和校準(zhǔn)。在第3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)檢測(cè)HbA1c、空腹胰島素（FINS）、空腹C肽、肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)。計(jì)算治療前后BMI、穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗（HOMA-IR）指數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型-胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）指數(shù)、胰島素每日用量變化。HOMAIR=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。HOMA-β（%）=20×FINS（mIU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料及基線資料比較 兩組患者年齡、病程、BMI、FPG、PPG、HbA1c等一般資料和基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料及基線資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料及基線資料比較（±s）

項(xiàng)目年齡（歲）病程（年）BMI（kg/m2）基線FPG（mmol/L）基線PPG（mmol/L）基線HbA1c（%）基線空腹C肽（ng/mL）基線FINS（mIU/L）觀察組58.78±9.37 7.23±4.12 28.53±4.25 10.84±1.77 14.93±1.46 10.78±1.33 2.04±0.76 7.89±2.93對(duì)照組60.93±7.61 7.69±3.74 28.26±3.93 11.02±1.68 14.66±1.19 10.66±1.16 1.98±0.79 7.72±2.85

2.2 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 治療后兩組FPG、PPG 均較治療前改善（P＜0.05），但兩組終點(diǎn)時(shí)FPG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組治療后PPG水平較治療前下降幅度更大（P＜0.05）；治療后兩組HbA1c均較治療前明顯改善，觀察組改善幅度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后兩組空腹C肽及FINS水平均較前略有下降，但比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但HOMA-IR指數(shù)均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組較對(duì)照組下降更明顯（P＜0.05）。治療后兩組HOMA-β指數(shù)均較治療前明顯上升（P＜0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。治療前兩組每日胰島素用量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療終點(diǎn)時(shí)，觀察組每日胰島素用量較治療前顯著減少，且低于對(duì)照組（P＜0.05）；對(duì)照組較治療前用量略有增加，但比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與組內(nèi)治療前檢測(cè)結(jié)果比較，aP＜0.05；與觀察組治療后檢測(cè)結(jié)果比較，bP＜0.05

治療后6.67±0.36a 9.97±0.73ab 7.36±0.27ab 1.92±0.74 7.58±2.64 2.28±0.77ab 46.63±14.02ab 45.87±3.86b 28.04±2.33a項(xiàng)目FPG（mmol/L）PPG（mmol/L）HbA1c（%）空腹C肽（ng/mL）FINS（mIU/L）HOMA-IR指數(shù)HOMA-β指數(shù)每日胰島素用量（IU）BMI（kg/m2）觀察組治療前10.84±1.77 14.93±1.46 10.78±1.33 2.04±0.76 7.89±2.93 3.84±1.44 21.63±10.03 44.31±3.95 28.53±4.25治療后6.26±0.29a 9.19±0.57a 6.89±0.26a 1.96±0.57 7.65±2.07 2.15±0.54a 55.67±15.36a 34.69±4.27a 27.36±2.29對(duì)照組治療前11.02±1.68 14.66±1.19 10.66±1.16 1.98±0.79 7.72±2.85 3.82±1.61 20.87±8.90 44.67±3.77 28.26±3.93

3 討 論

IR是一種先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)介導(dǎo)的慢性非特異性炎癥，由炎癥介質(zhì)、自身免疫系統(tǒng)和脂肪組織共同參與[7]。超重和肥胖T2DM患者治療過(guò)程中，IR表現(xiàn)尤為明顯。在治療T2DM的傳統(tǒng)藥物中，二甲雙胍作為一線用藥，是治療超重型T2DM患者的首選藥物，但胃腸道不良反應(yīng)、肝腎功能不全患者使用受限等問(wèn)題影響了其臨床使用。胰島素增敏劑、胰島素制劑存在增加體重的不良反應(yīng)，因此在超重型T2DM患者中的使用也受到限制。本研究以沙格列汀作為觀察藥物，結(jié)果顯示聯(lián)合沙格列汀，可顯著減少胰島素用量，且HbA1c更易達(dá)標(biāo)，嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低，不良反應(yīng)少，患者耐受性良好，體重增加不明顯。此外，沙格列汀聯(lián)合胰島素治療患者HOMA-β水平明顯高于單純使用胰島素的患者，且HOMA-IR指數(shù)較治療前下降，說(shuō)明沙格列汀能夠有效改善胰島功能并減輕IR，從而達(dá)到平穩(wěn)降糖的作用。沙格列汀是外源性DPP-4拮抗藥，能有效抑制體內(nèi)DPP-4的活性，避免GLP-1被迅速降解和滅活，提高內(nèi)源性GLP-1濃度水平，發(fā)揮降糖作用[8]。也有研究指出，β細(xì)胞去分化是導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭的重要因素[9]，DPP-4抑制劑則通過(guò)對(duì)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1）及GLP-1的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)去分化的β細(xì)胞重新分化成具有分泌胰島素功能的β細(xì)胞[10-11]。另有研究顯示，胰島淀粉樣變?cè)黾恿甩录?xì)胞的凋亡和缺失[12]，而DPP-4類(lèi)藥物可減輕人胰島淀粉多肽（hlAPP）誘導(dǎo)的小鼠胰島淀粉樣變所導(dǎo)致的β細(xì)胞凋亡和缺失[13]。DPP-4抑制劑可能在上述機(jī)制的共同作用下，顯著改善T2DM患者胰島功能、減輕IR，為胰島素分泌提供良好的前提條件。因此，對(duì)于超重和肥胖型T2DM患者而言，DPP-4抑制劑可能是更好的選擇。