陳金記 馮自由 姚越峰 馮秋玲 黎青梅 鄭精選 梁慧連楊麗萍

痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄異常導(dǎo)致的一種代謝性疾病，急性發(fā)作時表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)局部紅腫、熱、痛，嚴(yán)重影響膝關(guān)節(jié)功能，給患者工作和生活帶來了嚴(yán)重影響[1]。苯溴馬隆、非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、別嘌呤醇是臨床治療痛風(fēng)急性發(fā)作的主要藥物，但對于嚴(yán)重的多發(fā)性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石沉積的患者，秋水仙堿、別嘌呤醇等藥物、療效欠佳[2]，臨床仍需積極探索新的有效的痛風(fēng)急性發(fā)作治療方案。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗劑是目前臨床治療痛風(fēng)急性發(fā)作的新方向，TNF-α拮抗劑通過阻斷重型粒細胞聚集和炎性損傷，緩解疾病進展[3]。飲食不當(dāng)在痛風(fēng)的各種誘發(fā)因素位居首位，科學(xué)的膳食營養(yǎng)可以減少外源性嘌呤的攝入和促進尿酸的排泄，有利于緩解痛風(fēng)的發(fā)作[4]。本研究中分別采用秋水仙堿和TNF-α拮抗劑（注射用重組人Ⅱ型TNF-α受體-抗體融合蛋白）聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)治療痛風(fēng)急性發(fā)作，觀察患者炎癥反應(yīng)和治療效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月-2018年6月本院收治的124例痛風(fēng)急性發(fā)作患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合風(fēng)濕病學(xué)會急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；③發(fā)病至就診時間≤48 h；④關(guān)節(jié)的疼痛數(shù)字評價量表評分≥3分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①受累關(guān)節(jié)同時患有其他關(guān)節(jié)炎；②心、腦、肝腎等重要器官嚴(yán)重?fù)p傷；③消化道潰瘍或出血病史；④入組前3個月內(nèi)服用長效非甾體抗炎藥或接受過關(guān)節(jié)腔內(nèi)激素注射治療；⑤有明顯的非甾體抗炎藥禁忌證。按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各62例。患者或家屬均自愿簽署研究知情同意書，且本研究已經(jīng)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）對照組患者均口服秋水仙堿片（生產(chǎn)廠家：通化百信藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H22022313，規(guī)格：0.5 mg/片）0.5 mg/次，2次/d。（2）觀察組患者均皮下注射注射用重組人Ⅱ型TNF-α受體-抗體融合蛋白（商品名：益賽普，生產(chǎn)廠家：上海中信國健藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050058，規(guī)格：12.5 mg/支）25 mg/次，2次/周。同時給予患者個體化飲食干預(yù)，按理想體重20～25 kcal/（kg·d）供給能量，碳水化合物︰脂肪︰蛋白質(zhì)≈55︰25︰20，患者能量攝入總量＜100 mg/d，飲水量為2 000～3 000 mL/d，尿量＞2 000 mL/d。兩組均予低嘌呤飲食，減少食物營養(yǎng)因素對研究的影響。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）炎性反應(yīng)指標(biāo)：分別于治療前后抽取患者清晨、空腹靜脈血，使用全自動生化分析測定C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、TNF-α。（2）疼痛情況：分別于治療前后采用視覺模擬評分法（visual analogue scale/score，VAS）評估兩組患者的疼痛狀態(tài)，VAS評分0～10分，分值越高表示疼痛越劇烈。治療后疼痛緩解＜25%為1度緩解，緩解25%～50%為2度緩解，緩解51%～75%為3度緩解，緩解＞75%為4度緩解，疼痛緩解=3度緩解+4度緩解。同時記錄兩組患者的緩解時間和疼痛控制住后又再次發(fā)作的復(fù)發(fā)率。（3）臨床療效：根據(jù)關(guān)節(jié)癥狀、關(guān)節(jié)功能狀態(tài)、日?；顒映潭?、血尿酸、血沉等多方面進行評定[7]?；颊甙Y狀全部消失，關(guān)節(jié)功能活動恢復(fù)，實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常為治愈；主要癥狀消除，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，實驗室指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)為顯效；主要癥狀基本消除，關(guān)節(jié)功能明顯好轉(zhuǎn)，實驗室指標(biāo)有改善為有效；未達有效標(biāo)準(zhǔn)者為無效。總有效=治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組男33例，女29例；年齡35～75歲，平均（49.57±11.12）歲；病程1～19年，平均病程（6.13±2.02）年；血尿酸水平493.3～719.93 μmol/L，平均（636.13±69.30）μmol/L。對照 組 男35例， 女 27例；年 齡 35～75歲， 平均（50.68±11.49）歲；病程17～75年，平均病程（50.23±9.32）年；血尿酸水平503.1～720.96 μmol/L，平均（632.69±64.28）μmol/L。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后的炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，兩組CRP、IL-1β、ESR、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CRP、IL-1β、ESR、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

2.3 兩組疼痛情況、緩解時間和復(fù)發(fā)率比較 治療前，兩組VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組VAS評分均顯著低于治療前，且觀察組低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組疼痛緩解率高于對照組，緩解時間短于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為91.94%，高于對照組的75.81%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2=5.962，P=0.015），見表 3。

表1 兩組治療前后的炎性反應(yīng)指標(biāo)比較（x-±s）

表2 兩組疼痛情況、緩解時間和復(fù)發(fā)率比較

表3 兩組臨床療效比較 例（%）

3 討論

痛風(fēng)是尿酸鈉或尿酸鹽結(jié)晶從超飽和的細胞外液沉積于組織所致的一種多種病變的臨床綜合征，患者急性發(fā)作時多存在關(guān)節(jié)局部紅、腫、熱、痛等癥狀，治療以迅速緩解急性關(guān)節(jié)炎癥狀、使血尿酸濃度恢復(fù)正常為關(guān)鍵和目的[8]。秋水仙堿是臨床治療痛風(fēng)急性發(fā)作的常用藥物，但療效欠佳，且安全性不高[9]。因此，臨床急需探索其他積極有效的痛風(fēng)急性發(fā)作治療方案。

TNF-α是一種炎性相關(guān)細胞因子，主要由巨噬細胞產(chǎn)生，具有促進中性粒細胞吞噬、抗感染、抗腫瘤等作用，參與機體正常的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α是痛風(fēng)發(fā)作的重要因素，痛風(fēng)急性發(fā)作患者血清、滑膜及骸骼關(guān)節(jié)的TNF-α表達水平均明顯升高[10]。注射用重組人Ⅱ型TNF-α受體-抗體融合蛋白是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一種TNF-α拮抗劑，能高親和性結(jié)合血漿中及細胞膜表面的TNF-α，抑制其與細胞的表面受體結(jié)合[11]。此外，還有研究認(rèn)為TNF-α治療諸多難治性關(guān)節(jié)炎的機制可能與TNF-α拮抗劑抑制白細胞介素-17（IL-17）、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）等細胞因子的分泌有關(guān)[12]。IL-17、RANKL等細胞因子的高表達均可介導(dǎo)淋巴細胞和破骨細胞過度激活，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜、軟骨損傷，引起關(guān)節(jié)疼痛[13]。但與此同時，有研究也指出，TNF-α拮抗劑對痛風(fēng)患者的高尿酸血癥無改善，需配合其他輔助治療[14]。

飲食干預(yù)是近年來關(guān)于痛風(fēng)研究的新方向，研究發(fā)現(xiàn)限制痛風(fēng)患者的飽和脂肪酸攝入和適量補充維生素C，有助于改善痛風(fēng)患者的高尿酸血癥，降低痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作[15]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)臒崮芟拗朴兄诟纳茩C體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，增加胰島素分泌[16-18]。而高水平胰島素可刺激腎小管對尿酸重吸收的增加，促進尿酸排泄。本研究中將三大營養(yǎng)素碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)按照55︰25︰20的比例進行分配。由于急性期痛風(fēng)患者長期采用嚴(yán)格限制嘌呤的膳食容易導(dǎo)致營養(yǎng)不足并發(fā)癥的發(fā)生，影響患者預(yù)后，將蛋白質(zhì)供能比例提高至20%，不僅能保證患者蛋白質(zhì)的攝入維持良好的營養(yǎng)狀況，也能有效控制患者血清尿酸水平[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組 CRP、IL-1β、ESR、TNF-α 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組疼痛緩解率及總有效率均高于對照組，緩解時間短于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果提示TNF-α拮抗劑聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)治療痛風(fēng)急性發(fā)作可顯著緩解患者疼痛狀態(tài)和機體炎癥反應(yīng)，療效顯著。

綜上所述，TNF-α拮抗劑聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)治療痛風(fēng)急性發(fā)作可顯著緩解患者疼痛狀態(tài)，療效顯著，考慮與TNF-α拮抗劑抑制機體炎癥反應(yīng)有關(guān)，且TNF-α拮抗劑聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)治療是痛風(fēng)急性發(fā)作安全有效的治療手段，建議臨床大力推廣應(yīng)用。