鄧志明 侯延平 劉先秒

非特異性小腸潰瘍（non-specific small intestinal ulcers）又稱為小腸特發(fā)性潰瘍（idiopathic ulcer of the small bowel）、原發(fā)性小腸潰瘍（primary ulcer of small intestine），是指一類原因不明的位于十二指腸至回腸之間的非常罕見的潰瘍性疾病，內(nèi)鏡下的主要特征為小腸有一個或多個小潰瘍。臨床初診表現(xiàn)并無特異性，可表現(xiàn)為臍周陣發(fā)性腹痛、腹脹、惡心嘔吐、黑便等，可并發(fā)腸穿孔、腸腔狹窄、消化道出血，嚴重威脅患者的生命健康。此病臨床診斷較困難，既往多數(shù)需通過手術(shù)明確診斷，術(shù)前極少被發(fā)現(xiàn)。近年來，隨著膠囊內(nèi)鏡和小腸鏡在臨床的廣泛推廣與應用，非特異性小腸潰瘍的診斷率在不斷提高。但本病在國內(nèi)外均尚無明確的治療方案，主要予對癥支持治療為主[1-4]。筆者在臨床實踐中采用甲硝唑或美沙拉嗪治療非特異性小腸潰瘍，取得了較滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月-2018年2月肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院消化科收治的非特異性小腸潰瘍患者107例。按照非隨機對照方法，由接診醫(yī)生向家屬扼要介紹甲硝唑片或美沙拉嗪腸溶片兩種治療方法的主要利弊，患者最終入哪組實際上取決于患者或其家屬的決定。最后甲硝唑組納入患者35例，美沙拉嗪組納入患者72例。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會批準。

1.2 納入及排除標準 非特異性小腸潰瘍國內(nèi)外尚無制定的診斷標準，目前為排他性診斷。本研究對行普通結(jié)腸鏡進行回腸末段檢查時發(fā)現(xiàn)回腸末段多發(fā)潰瘍的患者，或行食管、胃、結(jié)腸內(nèi)鏡和X線鋇劑檢查未發(fā)現(xiàn)病變的患者，進一步完善膠囊內(nèi)鏡或雙氣囊小腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)小腸潰瘍后確診，且活檢病理提示為非特異性炎癥[5]，并初步排除以下常見的引起小腸潰瘍的病因：（1）感染，如人類免疫缺陷病毒、巨細胞病毒等各種病毒，以及細菌、結(jié)核、梅毒、寄生蟲及其他微生物等；（2）藥物，如非甾體類抗炎藥、口服補鉀藥等；（3）腫瘤，如消化道間質(zhì)瘤、淋巴瘤、腸癌等；（4）炎癥性腸病，如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等；（5）風濕性疾病，如白塞病、強直性脊柱炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等；（6）血管性疾病，如缺血性腸病等；（7）其他，如放射性腸病、嗜酸性胃腸炎、腸道術(shù)后等。

1.3 治療方法 甲硝唑組給予甲硝唑片（生產(chǎn)廠家：康美藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H44020769）口服，0.2 g/次，2次/d；美沙拉嗪組給予美沙拉嗪腸溶片（生產(chǎn)廠家：德國，Losan Pharma GmbH，批準文號：國藥準字H20150124）口服，1 g/次，3次/d[6]。兩組用藥均以4周為1個療程，每個療程結(jié)束后進行癥狀隨訪，連續(xù)治療3個療程后復查內(nèi)鏡。兩組均視腹痛、腹瀉、腹脹和噯氣等癥狀程度，給予制酸護胃、促胃腸動力、解痙止痛、調(diào)節(jié)腸道菌群等對癥治療。

1.4 觀察指標 （1）內(nèi)鏡下療效評估：兩組治療前后內(nèi)鏡下的黏膜改變；（2）臨床療效評估：采用積分法觀察患者治療前后腹痛、腹脹、腹瀉、噯氣、惡心嘔吐、便血、發(fā)熱等癥狀，按癥狀的輕、中、重程度分別計為1、2、3分，無癥狀則為0分；（3）治療前后患者臨床癥狀總積分變化。

1.5 療效判定標準 （1）內(nèi)鏡下療效評估：因目前國內(nèi)外針對非特異性小腸潰瘍的臨床研究較少，目前尚無統(tǒng)一的療效評價標準，參考文獻[7]研究及炎癥性腸病的療效評定制定評定標準如下，痊愈：內(nèi)鏡下黏膜無充血、水腫、糜爛等病變；顯效：黏膜充血水腫減輕、潰瘍面積減?。粺o效：黏膜充血水腫、糜爛未見改善或加重[8]。總有效=痊愈+顯效。（2）臨床療效評估：參考中藥新藥臨床研究指導原則制定的慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎的臨床癥狀療效評定標準及結(jié)合臨床實際[9]，擬定療效評定標準如下，臨床痊愈：臨床癥狀基本消失，癥狀積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀明顯改善，總積分減少≥70%；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，總積分減少≥30%；無效：臨床癥狀或體征無明顯改善，甚至加重，總積分減少不足30%。療效指數(shù)（%）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 甲硝唑組納入患者35例，其中男22例，女13例；年齡21～65歲，平均（41.1±10.8）歲；病程4個月～14年，平均（6.5±2.9）年；其中臨床表現(xiàn)為腹痛28例，腹脹21例，腹瀉16例，黑便或大便潛血陽性10例；所有病例無特異性陽性體征，多表現(xiàn)為臍周或右下腹壓痛。美沙拉嗪組納入患者72例，其中男43例，女29例；年齡18～69歲，平均（39.5±15.4）歲；病程6個月～12年，平均（5.8±2.7）年；其中臨床表現(xiàn)為腹痛63例，腹脹40例，腹瀉26例，黑便或大便潛血陽性22例；所有病例無特異性陽性體征，多表現(xiàn)為臍周或右下腹壓痛。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組內(nèi)鏡下治療效果評估 甲硝唑組內(nèi)鏡下治療的總有效率為91.4%，美沙拉嗪組為94.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.25，P=0.54），見表1。

2.3 兩組臨床療效比較 甲硝唑組臨床治療的總有效率為94.3%，美沙拉嗪組為95.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.03，P=0.79），見表2。

表1 兩組內(nèi)鏡下治療效果比較 例（%）

表2 兩組臨床治療效果比較 例（%）

2.4 兩組治療前后臨床癥狀總積分比較 治療前，兩組的臨床癥狀總積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的臨床癥狀總積分均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后臨床癥狀總積分比較[分，（x-±s）]

3 討論

非特異性小腸潰瘍可發(fā)生于任何年齡，男性多于女性[6]，好發(fā)部位為空腸或回腸末段，遠端回腸多于近端回腸。潰瘍多為單發(fā)，亦可多發(fā)，多位于腸系膜緣對側(cè)的黏膜，偶見潰瘍環(huán)腸管發(fā)生[1]，病理呈非特異性炎癥表現(xiàn)[5]。目前本病病因未明，據(jù)報道，應用非甾體類消炎藥和腸溶性氯化鉀片是引發(fā)小腸潰瘍的重要原因，但因此類小腸潰瘍的病因明確，故已從非特異性小腸潰瘍中劃分出來[2，10]。而凡不能用感染、創(chuàng)傷、新生物、血管異常、化學刺激、炎癥性疾病、先天發(fā)育不良及風濕免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病解釋的小腸潰瘍均屬于非特異性小腸潰瘍范疇[1-2]。本病缺乏特異性臨床表現(xiàn)，可合并腸穿孔、腸梗阻和消化道出血，死亡率為8.5%[11]。近十年來，隨著對普通結(jié)腸鏡中回腸末段檢查的重視及膠囊內(nèi)鏡和小腸鏡的開展，非特異性小腸潰瘍的發(fā)現(xiàn)率和治愈率得到了明顯的提高[4，12]。

然而，自Baillie于1795年首次報告非特異性小腸潰瘍以來[13]，針對非特異性小腸潰瘍的研究多為病例報道，且納入病例數(shù)量較少，與治療相關(guān)的研究報道則更加有限[5]。因此，目前非特異性小腸潰瘍國內(nèi)外尚無認可的統(tǒng)一治療方案，主要予對癥支持治療為主，國內(nèi)多使用復方谷氨酰胺、氨基水楊酸類、益生菌類藥物等治療[7]。美沙拉嗪作為新一代氨基水楊酸制劑的代表性藥物，能抑制引起炎性反應的白三烯和前列腺素的合成，從而降低腸道黏膜的炎癥反應，且能夠促進腸壁結(jié)締組織功能的恢復，起到促進腸道潰瘍愈合的作用[14-15]，目前廣泛應用于炎癥性腸病的治療，且效果顯著，尤其是輕中度炎癥性腸病方面[8，16]。非特異性小腸潰瘍方面，鄭榮娟等[6]研究觀察復方谷氨酰胺膠囊單藥組與復方谷氨酰胺聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片比較，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的臨床療效及癥狀緩解情況均優(yōu)于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組的炎癥因子如血清TNF-α、IL-6、IL-8的水平更低，提示應用美沙拉嗪對非特異性小腸潰瘍具有更明顯的消炎作用。張金銘等[7]采用復方谷氨酰胺腸溶膠囊聯(lián)合美沙拉嗪緩釋片治療54例非特異性小腸潰瘍，取得了較好的內(nèi)鏡下及臨床癥狀的好轉(zhuǎn)。

目前，尚未有甲硝唑片在非特異性小腸潰瘍方面的臨床研究報道，僅有文獻[1]提出甲硝唑也被推薦用于本病，這是基于該藥能殺滅厭氧菌及其他小腸致病菌。盡管非特異性小腸潰瘍與感染的相關(guān)性尚未有定論。但研究顯示，甲硝唑除了抗菌作用，其抗氧化作用可以減少腸道因氧化反應造成的黏膜損傷[17]，還對未成對的線粒體的氧化磷酸化有直接的保護作用，從而對腸道損害及腸道通透性起到保護作用[18]。臨床應用方面，甲硝唑被用于潰瘍性結(jié)腸炎的二線治療，可以降低克羅恩病術(shù)后的復發(fā)率[8]，對頑固性結(jié)腸炎具有較好的治療效果[19]，也用于幽門螺旋桿菌感染的消化性潰瘍的治療[20]?；谝陨弦罁?jù)，筆者大膽地在經(jīng)濟承受能力較差、難以承擔美沙拉嗪治療費用的患者中使用廉價可及的甲硝唑片進行治療，觀察到了較好的療效。為了與美沙拉嗪的療效做對比，特此設(shè)計本試驗。但由于每例患者病情的差異及經(jīng)濟承受能力等因素的限制，試驗未采用隨機化分組，而是根據(jù)患者病情及患者本人及家屬意愿入組甲硝唑組和美沙拉嗪組。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者腹痛、腹脹、腹瀉等臨床癥狀均較治療前明顯減輕，且甲硝唑組的內(nèi)鏡下總有效率、臨床總有效率、臨床癥狀緩解程度均不劣于美沙拉嗪組。但由于本試驗為非隨機對照研究，研究結(jié)果的證據(jù)級別及外推性有限，且未對兩種藥物起效的可能作用機制的客觀生化指標進行研究。此外，本研究的隨訪時間較短，107例患者的最后轉(zhuǎn)歸仍有待進一步觀察。甚至有研究提出部分非特異性小腸潰瘍?yōu)樽韵扌约膊2，5]，今后的臨床試驗是否需設(shè)計空白對照仍值得研究。

綜上所述，甲硝唑和美沙拉嗪治療非特異性小腸潰瘍的效果明顯，療效確切，且由于甲硝唑片臨床上更加廉價可及，今后擬進一步設(shè)計對此的前瞻性隨機對照試驗或基礎(chǔ)性研究以進一步論證其臨床療效、作用機制。