華艷紅 張忠東 諸春明 彭光海 王姝珊

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型，每次發(fā)作持續(xù)至少2周以上、長(zhǎng)者甚或數(shù)年，多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向[1]。難治性抑郁癥目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為是指一部分無(wú)精神病性癥狀的單相抑郁癥經(jīng)過(guò)至少兩種不同作用機(jī)制的抗抑郁藥足量（治療量的上限）、足療程（至少6周）治療而療效差或根本無(wú)效的抑郁癥[2-3]。迄今為止，抑郁癥的病因并不十分清楚，但可以肯定的是，生物、心理與社會(huì)環(huán)境諸多方面因素參與了抑郁癥的發(fā)病過(guò)程[4]。目前，臨床上對(duì)于難治性抑郁癥的治療仍以西藥治療為主，但西藥在治療效果和不良反應(yīng)方面仍存在一定的不足[5-6]。舒肝解郁膠囊是一種治療抑郁癥的復(fù)方中成藥，具有疏肝解郁、健脾安神之效，在臨床上的應(yīng)用較為廣泛[7]。本研究旨在探討舒肝解郁膠囊聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性抑郁癥的臨床療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1-12月本院收治的90例難治性抑郁癥患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)精神病障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17項(xiàng)）評(píng)分＞17分；（3）給予至少兩種不同作用機(jī)制的抗抑郁藥物進(jìn)行足療程（治療時(shí)間≥6周）、足量（最大推薦劑量的2/3以上）治療后無(wú)效（HAMD減分率≤30%）；（4）本次發(fā)作持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月；（5）患者家屬同意簽署臨床研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）合并感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；（3）酗酒及藥物濫用者；（4）入組前1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床藥物研究者；（5）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各45例。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予丙戊酸鈉片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991395，規(guī)格：0.2 g/片）治療，口服，起始劑量0.4 g/d，早晚各一次，在1周內(nèi)加至治療劑量（0.8～1 g/d）；研究組在給予丙戊酸鈉片治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用舒肝解郁膠囊（生產(chǎn)廠家：成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080580，規(guī)格：0.36 g/粒）治療，口服，2粒/次，2次/d，早晚各一次，兩組均連續(xù)治療8周。在整個(gè)治療過(guò)程中，兩組均不合并使用其他抗抑郁藥、抗精神病藥或心境穩(wěn)定劑等。

1.3 觀察指標(biāo) （1）在治療前和治療第2、4、6、8周末應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17項(xiàng)）對(duì)兩組患者進(jìn)行抑郁狀況的評(píng)定，HAMD減分值=治療前分值-測(cè)評(píng)時(shí)分值，HAMD減分率=HAMD減分值/治療前分值×100%，以HAMD減分率評(píng)定臨床療效，HAMD減分率≥75%為痊愈、50%～74%為顯著進(jìn)步、25%～49%為進(jìn)步、＜25%為無(wú)效，總有效率=（痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）在治療前和治療第8周末應(yīng)用生活質(zhì)量綜合評(píng)定量表（GQOLI-74項(xiàng)）對(duì)兩組患者進(jìn)行生活質(zhì)量狀況的評(píng)定，包括心理功能、軀體功能、社會(huì)功能、物質(zhì)生活4個(gè)方面，評(píng)分越高表明患者生活質(zhì)量越好。（3）記錄治療期間兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并在治療第8周末采用副反應(yīng)量表（TESS）對(duì)藥物安全性進(jìn)行評(píng)估。TESS包括35個(gè)條目，每項(xiàng)均采用0～4分5級(jí)評(píng)定，粗分總分值/35后得到均值為副反應(yīng)得分。不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、口干、震顫、便秘、心悸、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 研究組：男20例，女25例，年齡19～60歲，平均（41.2±5.6）歲，病程1～9年，平均（7.2±1.4）年；對(duì)照組：男19例，女26例，年齡19～60歲，平均（41.7±4.9）歲，病程1～9年，平均（7.0±1.2）年。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組的HAMD評(píng)分比較 治療前，兩組HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第6、8周末，對(duì)照組HAMD評(píng)分均顯著低于治療前（t=19.633、29.154，P=0.000、0.000），治療第 4、6、8周末，研究組HAMD評(píng)分均顯著低于治療前（t=6.153、20.012、30.302，P=0.000、0.000、0.000），且治療第2、4、6周末，研究組HAMD評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組的HAMD減分值比較 治療第2、4周末，研究組的HAMD減分值均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組的臨床療效比較 在治療期間，兩組均無(wú)患者出現(xiàn)脫落。治療第8周末，研究組的抗抑郁總有效率為71.11%，與對(duì)照組的66.67%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.207，P=0.649），見(jiàn)表3。

2.5 兩組的生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組患者的心理功能評(píng)分、軀體功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分、物質(zhì)生活評(píng)分及總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在治療第8周末，兩組患者的心理功能評(píng)分、軀體功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分及總分較治療前均明顯上升（P＜0.05），且研究組患者的心理功能評(píng)分、軀體功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分及總分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表1 兩組的HAMD評(píng)分比較[分，（x-±s）]

表3 兩組的臨床療效比較 例（%）

表4 兩組的生活質(zhì)量評(píng)分比較[分，（x-±s）]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療第8周末，研究組的TESS評(píng)分為（1.45±0.38）分，對(duì)照組為（1.82±0.43）分，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療期間研究組的不良反應(yīng)主要包括惡心4例、頭痛3例、便秘3例、口干3例、震顫2例、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.78%（17/45）；對(duì)照組的不良反應(yīng)主要包括惡心4例、頭痛3例、口干3例、震顫3例、便秘2例、心悸2例、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為42.22%（19/45），兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)程度較輕，均能耐受，故未做特殊處理。

3 討論

難治性抑郁癥是一種臨床較為棘手的常見(jiàn)精神疾病[9]，近年來(lái)，我國(guó)抑郁癥的發(fā)病率呈急劇增加的趨勢(shì)，這使得難治性抑郁癥患者的人數(shù)也呈不斷上升的趨勢(shì)[10]，由于該病的病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作、自殺風(fēng)險(xiǎn)高等，已引起越來(lái)越多研究人員的關(guān)注。迄今為止，抑郁癥的病因并不十分清楚，普遍認(rèn)為生物因素、心理因素和社會(huì)因素等共同參與了抑郁癥的發(fā)病過(guò)程[11]。目前，臨床上對(duì)于難治性抑郁癥的治療主要以西藥治療為主，如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，但這些藥物在抗抑郁效果和不良反應(yīng)方面仍存在一定的不足[12-13]。

丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇和治療多種神經(jīng)疾病的藥物，其主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的合成，減少γ-氨基丁酸的降解，從而升高γ-氨基丁酸的濃度，降低神經(jīng)元的興奮性[14]，同時(shí)，其還能增加紋狀體-邊緣系統(tǒng)5-羥色胺水平，以及腦干、海馬去甲腎上腺素的水平，參與神經(jīng)興奮-抑制間平衡的調(diào)節(jié)[15-16]。此外，文獻(xiàn)[17]研究顯示，丙戊酸鈉對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的鎮(zhèn)靜和抑制作用。費(fèi)慧芝等[18]的報(bào)道顯示，丙戊酸鈉可以改善難治性抑郁癥患者的睡眠質(zhì)量，也可以調(diào)節(jié)患者的抑郁、焦慮狀態(tài)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，難治性抑郁癥主要是肝、心、脾三臟受累及氣血失調(diào)而成，屬“郁證”范疇[19]。肝主疏泄，性喜條達(dá)，憂思郁慮、憤懣惱怒等精神刺激均可使肝失條達(dá)，氣機(jī)不暢，以致肝氣郁結(jié)；或因憂愁思慮，精神緊張或長(zhǎng)期伏案思索，使脾氣郁結(jié)，或肝氣郁結(jié)之后橫逆乘脾，均可導(dǎo)致脾失健運(yùn)，使脾的消磨水谷及運(yùn)化水濕的作用受到影響；或所愿不遂，精神緊張，憂愁悲哀等精神刺激損傷心神，心失所養(yǎng)，最終致腦府功能受損而抑郁[20-21]，因此，治療應(yīng)以疏肝理氣、開(kāi)郁化結(jié)為主要原則[22]。舒肝解郁膠囊的主要成分為貫葉金絲桃和刺五加，其中貫葉金絲桃具有開(kāi)郁安神、利濕止痛、清熱解毒、涼血養(yǎng)陰功效[23]，同時(shí)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，貫葉金絲桃能夠抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等的再攝取過(guò)程，從而發(fā)揮抗抑郁作用[24]，而刺五加具有益氣健脾、化痰理氣、補(bǔ)腎安心功效，兩者合用，共奏疏肝解郁、調(diào)理氣血、健脾安神、清熱化痰功效[25]。

本研究結(jié)果顯示，在治療第8周末，研究組的抗抑郁總有效率和對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示舒肝解郁膠囊聯(lián)合丙戊酸鈉或丙戊酸鈉單獨(dú)治療難治性抑郁癥均具有一定的療效。本研究結(jié)果還顯示，在治療第6周末對(duì)照組HAMD評(píng)分開(kāi)始顯著下降，在治療第4周末研究組HAMD評(píng)分開(kāi)始顯著下降，在治療第2、4、6周末研究組HAMD評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，而且，在治療第2、4周末研究組的HAMD減分值與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示舒肝解郁膠囊聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)改善患者抑郁癥狀的效果更優(yōu)，同時(shí)可以加快起效速度。此外，研究組患者的心理功能評(píng)分、軀體功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分及總分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），提示舒肝解郁膠囊聯(lián)合丙戊酸鈉更有助于提高患者的生活質(zhì)量。值得注意的是，兩組的TESS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這提示兩者聯(lián)合的安全性較好。

綜上所述，舒肝解郁膠囊聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)治療難治性抑郁癥具有一定的療效，兩者聯(lián)合可加快起效速度，同時(shí)有助于提高患者的生活質(zhì)量，且安全性較好。存在的不足之處，本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，應(yīng)增加樣本量，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以觀察舒肝解郁膠囊聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)治療難治性抑郁癥的長(zhǎng)期療效和副作用。