繆卓峰 郭偉洪 林宇鵬

支氣管哮喘（bronchial asthma）是多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥，可導(dǎo)致可逆性的氣流受限和氣道重構(gòu)，典型癥狀為發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，也可表現(xiàn)為喘息、胸悶咳嗽[1-2]。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以持續(xù)性氣流受限和肺通氣功能障礙為特征的疾病，其癥狀為慢性咳嗽、咳痰、胸悶氣短等[1-2]。可見兩者的共同特點(diǎn)是氣流受限和氣道炎癥，并且在臨床工作中，對于有長期吸煙史的中老年患者，往往都有呼吸困難、咳嗽等癥狀，導(dǎo)致兩者極難鑒別，甚至兩者同時(shí)存在亦不在少數(shù)。因此在2014年全球慢阻肺防治協(xié)議中提出了哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）的概念[3]，以指導(dǎo)兼具有上述兩種疾病特點(diǎn)的患者的治療。文獻(xiàn)[4]研究表明，對于所有有癥狀的哮喘和COPD患者，都應(yīng)使用長效支氣管擴(kuò)張劑維持治療，因而長效支氣管擴(kuò)張劑也成了ACOS治療的一線藥物，本研究對比了長效支氣管擴(kuò)張劑噻托溴銨與短效支氣管擴(kuò)張劑異丙托溴銨輔助治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的療效及對血清TNF-α、IL-6的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年2月-2017年11月收治的哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者80例。依據(jù)《哮喘-慢阻肺重疊綜合征指南解讀》[5]，ACOS的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞40歲，持續(xù)的氣流受限；（2）吸煙史或接觸同等污染環(huán)境持續(xù)10年以上；（3）40歲前患過哮喘或在吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1增加量大于400 mL；次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有過敏史或過敏性鼻炎病史；（2）隨訪過程中FEV1較基準(zhǔn)線增加超過至少200 mL的情況≥2次，同時(shí)改善率≥12%；（3）外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.3×109/L；滿足3條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：對治療藥物過敏患者；患有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器合并病者；有支氣管擴(kuò)張、肺大泡、肺部感染、肺部腫瘤者；不能耐受肺功能檢測或有肺功能檢測禁忌證者；近1個(gè)月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素或白三烯受體拮抗劑治療者；患有精神疾病或不愿配合治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為噻托溴銨組和異丙托溴銨組，各40例。此項(xiàng)研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.2 治療方法 兩組患者均予常規(guī)治療，吸氧并限制運(yùn)動(dòng)量，而后予吸入布地奈德粉霧劑（生產(chǎn)廠家：上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080316）200 μg/次，早晚各一次，2次/d，8周為1個(gè)療程；噻托溴銨組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予噻托溴銨粉吸入劑（思力華，生產(chǎn)廠家：Boehr ingerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100194，規(guī)格：18 μg×10粒）1粒/次，采用藥粉吸入器吸入，1次/d，持續(xù)8周[6-7]；異丙托溴銨組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予異丙托溴銨氣霧劑（生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11021802），嚴(yán)格按操作說明使用，1噴/次，4～6次/d，持續(xù)治療8周[6-7]。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]，治療后喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀及肺部哮鳴音等體征消失或基本消失，肺功能改善明顯為顯效；喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀發(fā)作較前明顯減少，肺部可聞及少量哮鳴音，肺功能改善較好為緩解；癥狀、體征和肺功能無任何改善為無效。治療總有效率=（顯效例數(shù)+緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）采用德國耶格肺功能檢測儀檢測治療前后患者的FEV1（L）、FVC（L）和FEV1/FVC（%）情況。（3）記錄治療前后兩組患者的哮喘控制測試（ACT評分）和慢性阻塞性肺病評估測試（CAT評分）得分情況，ACT評分要求患者回答5個(gè)與自己病情嚴(yán)重程度相關(guān)問題，每個(gè)問題采用5分標(biāo)尺法評估，得分5～15分表示未控制，16～19分表示部分控制，20～25分表示哮喘控制；CAT問卷有8個(gè)與癥狀和日常耐力相關(guān)的問題，同樣采用5分標(biāo)尺法，0～10分為COPD輕微影響生活，11～20分為中度影響，21～30分為嚴(yán)重影響，31～40分為非常嚴(yán)重影響。（4）患者分別于治療前和治療8周后取清晨空腹靜脈血，超敏C反應(yīng)蛋白采取乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法測量，TNF-α和IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測記錄相應(yīng)檢測結(jié)果[9-10]。（5）記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 噻托溴銨組：男27例，女13例，年齡48～60歲，平均（54.38±5.77）歲；病程3～6年，平均（4.73±1.89）年；平均體重指數(shù)（BMI）（25.31±2.02）kg/m2；合并糖尿病者19例，高血壓者21例。異丙托溴銨組：男28例，女12例，年齡49～61歲，平均（55.02±5.51）歲；病程3～6.5年，平均（4.88±1.77）年；平均BMI（24.94±2.33）kg/m2；合并糖尿病者22例，高血壓者18例。兩組患者的性別、年齡、病程、體重指數(shù)及合并癥等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者的臨床療效比較 噻托溴銨組患者治療后顯效26例，緩解11例，無效3例，治療總有效率為92.50%；異丙托溴銨組患者治療后顯效20例，緩解9例，無效11例，治療總有效率為72.50%；噻托溴銨組患者治療總有效率顯著高于異丙托溴銨組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.54，P=0.02）。

2.3 兩組患者肺功能情況比較 治療后兩組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC（%）較治療前均明顯增加，且噻托溴銨組較異丙托溴銨組增加更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

2.4 兩組患者治療前后ACT評分和CAT評分比較 治療后兩組患者的ACT評分較治療前明顯增高，且噻托溴銨組較異丙托溴銨組增加更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后兩組患者的CAT評分較治療前均明顯降低，且噻托溴銨組較異丙托溴銨組降低更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表 2。

2.5 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6情況比較 治療后兩組患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6較治療前均明顯降低，且噻托溴銨組較異丙托溴銨組降低更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表 3。

表1 兩組患者肺功能情況比較（x-±s）

表1 （續(xù)）

表2 兩組患者治療前后ACT評分和CAT評分比較[分，（x-±s）]

表3 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6情況比較（x-±s）

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 噻托溴銨組患者發(fā)生口干2例，咳嗽2例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，異丙托溴銨組患者發(fā)生口干1例，咳嗽2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=0.56，P=0.46）。

3 討論

哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）在兼具有支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)，本質(zhì)上也是一種因慢性炎癥導(dǎo)致氣道重構(gòu)和肺部不同程度的氣流受限的疾病[11-12]。因此如何緩解氣流受限，改善肺通氣功能，抑制氣道炎癥反應(yīng)，是治療本病的關(guān)鍵。但是目前對于ACOS的治療尚因缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)而沒有公認(rèn)的診療標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)踐中只能依據(jù)哮喘和COPD診療指南指導(dǎo)治療?？紤]到哮喘未控制所帶來的嚴(yán)重后果，臨床實(shí)踐中在診斷ACOS時(shí)，原則上以針對哮喘開始治療，但是無論針對哮喘還是COPD治療，都必須單用或者輔助應(yīng)用支氣管擴(kuò)張藥[13-14]，可見合理運(yùn)用支氣管擴(kuò)張藥是治療ACOS的關(guān)鍵。

噻托溴銨是一種季銨衍生物，為長效抗膽堿藥，對5種M型受體（毒蕈堿受體）具有較強(qiáng)的親和力，其通過與支氣管平滑肌上的M受體結(jié)合，抑制因膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿所致的氣管平滑肌收縮，從而舒張氣管[15-16]。異丙托溴銨能持久地與M1、M3受體結(jié)合，因而可長久地?cái)U(kuò)張支氣管，改善肺功能，緩解哮喘所致的呼氣性呼吸困難，降低COPD加重的頻率，此外文獻(xiàn)[17]研究表明，噻托溴銨除上述作用外還具有一定的抗炎作用，能夠降低肺組織的炎癥因子水平，但其具體機(jī)制尚不明確。異丙托溴銨是一種短效的選擇性抗膽堿藥物，尤其對支氣管平滑肌的M受體具有較高的選擇性和較強(qiáng)的親和力，因而可以有效阻斷抑制副交感神經(jīng)對氣管的收縮作用，松弛氣管平滑肌作用較強(qiáng)，且對其他分泌腺體和心血管系統(tǒng)作用弱，副作用小[18-19]。

本研究表明，噻托溴銨治療總有效率顯著高于異丙托溴銨（P＜0.05）；兩組患者肺功能值及ACT評分較治療前均明顯增加，但噻托溴銨組較異丙托溴銨組增加更為明顯（P＜0.05）；兩組患者的CAT評分、hs-CRP、TNF-α、IL-6較治療前明顯降低，但噻托溴銨組較異丙托溴銨組降低更為明顯（P＜0.05）；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分析原因認(rèn)為：噻托溴銨能夠持久而長效的與支氣管平滑肌上的M受體結(jié)合，阻斷了乙酰膽堿與M受體結(jié)合后所致的氣管收縮作用，從而產(chǎn)生持久的舒張氣管作用。因而顯著改善肺功能，緩解哮喘和COPD所致的呼吸困難，可以有效改善ACT評分和CAT評分，噻托溴銨的抗炎作用也使得患者的炎癥因子水平下降明顯。此外，噻托溴銨是局部給藥的，可避免口服用藥導(dǎo)致的全身性抗膽堿能作用，安全性好。異丙托溴銨是一種短效的高選擇性抗膽堿藥物，對支氣管平滑肌的M受體選擇性和親和力較強(qiáng)，可以有效阻斷膽堿能神經(jīng)對氣管的收縮作用，且對其他分泌腺體和心血管系統(tǒng)作用弱，副作用小，因此也能有效緩解癥狀，改善肺功能，但因其作用短效，因此對ACOS的療效不如噻托溴銨，且沒有研究表明其明確的抗炎作用，分析炎癥因子的下降與聯(lián)合應(yīng)用布地奈德有關(guān)?？梢娻缤袖邃@輔助治療ACOS能夠顯著提高治療總有效率，大幅改善患者的肺功能，并具有顯著的抗炎作用，安全性較好，這也與李明等[20]的研究一致。

綜上所述，噻托溴銨輔助治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征能夠顯著提高治療總有效率，改善肺功能，并能顯著降低炎癥因子，安全性較好，值得推廣應(yīng)用。